血栓通注射液改善急性脑梗死患者炎症因子水平的Meta分析

任甫卿 陈志刚 郝慧霏 韩刚

摘要： 目的 系统评价血栓通注射液改善血清炎症因子及D-二聚体水平的临床疗效。方法 全面系统地检索中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普（VIP）、万方数据库、Embase、PubMed 和 Cochrane Library，采用Cochrane系统评价手册对所纳入的文献进行质量评价，并对纳入的文献使用RevMan5.3软件统计相关数据。结果 共计纳入研究19项，共纳入患者1803例，观察组905例，对照组898例。Meta分析结果显示：与对照组（常规综合治疗）比较，试验组（血栓通注射液+常规综合治疗）能显著降低hs-CRP水平[MD=-3.20，95%CI（-14.09，-2.32），P<0.00001]，IL-6水平[MD=-12.96，95%CI（-15.45，-10.40），P<0.00001]，TNF-α水平[MD=-4.20，95%CI（-4.65，-3.76），P<0.00001]，在改善D-二聚体水平方面试验组与对照组无显著性差异[MD=-0.15，95%CI（-0.32，-0.01），P>0.05]。結论 基于现有数据和方法表明，血栓通注射液联合西医常规治疗可改善血清炎症因子水平。

关键词： 急性脑梗死;血栓通;炎症因子;Meta分析

中图分类号：R743.3   文献标志码：A   文章编号：1007-2349（2021）08-0022-07

Meta-analysis of Xueshuantong Injection in Improving the Levels of Inflammatory Factorsin Patients with Acute Cerebral Infarction

REN Fu-qing， CHEN Zhi-gang， HAO Hui-fei， HAN Gang

（East Hospital， Beijing University of Traditional Chinese Medicine， Beijing 100078， China）

【Abstract】Objective： To systematically evaluate the clinical effect of Xueshuantong Injection in improving serum inflammatory factors and D-dimer levels. Methods： The data in the CNKI， CBM， VIP， Wanfang Database， Embase， PubMed and Cochrane Library were comprehensively and systematically searched and the Cochrane System Review Manual was used to review the quality evaluation of the included literature， and the relevant data for the included literature was counted by RevMan5.3 software. Results： A total of 19 studies were included， including 1803 patients， 905 cases in the observation group and 898 cases in the control group. Meta-analysis results showed that when compared with the control group （conventional comprehensive treatment）， the test group （Xueshuantong Injection + conventional comprehensive treatment） could significantly reduce hs-CRP levels [MD=-3.20， 95%CI （-14.09， -2.32）， P<0.00001]， IL-6 level [MD=-12.96， 95%CI （-15.45， -10.40）， P<0.00001]， TNF-α level [MD=-4.20， 95%CI （-4.65，- 3.76）， P<0.00001]. There was no significant difference between the test group and the control group in improving the level of D-dimer [MD=-0.15， 95%CI （-0.32， -0.01）， P>0.05]. Conclusion： Based on the existing data and methods， Xueshuantong Injection combined with conventional western medicine can improve the level of serum inflammatory factors.

【Key words】Acute Cerebral Infarction; Xueshuantong; Inflammatory Factors; Meta Analysis

急性脑梗死是最常见的脑血管疾病之一，其致残率、死亡率和复发率都很高，常导致严重的中枢神经系统损害[1]。中风有三种类型，包括缺血性中风、脑出血和脑血栓。缺血性中风最常见，发病率约70%[2]。急性脑梗死（Acute cerebral infarction，ACI）的机制十分复杂，目前尚未完全明确。既往研究表明动脉粥样硬化[3]，炎症因子如血清白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）及超敏C反应蛋白（Hypersensitive c-reactive protein，hs-CRP）水平的变化影响病情变化与预后[4-5]。另有研究表明ACI患者常处于高凝状态，并在发作时有大量的溶介物产生[6]。D-二聚体是纤维蛋白特异的降解产物，对疗效和预后的判断有重要意义[7]。因此，如果能够降低 ACI患者血清D-二聚体和炎症因子水平，可能取得满意的疗效。

血栓通注射液是我国治疗急性脑梗死最常用的药物之一，其主要成分为三七总皂苷，具有广泛的药理作用，能改善细胞能量代谢、清除自由基及抗氧化应激、调控细胞凋亡信号通路、抗炎、平衡离子代谢紊乱、改善组织血流供应等[8]。本研究采用系统评价的方法，搜集国内外已发表的关于血栓通注射液改善血清炎症因子及D-二聚体水平的随机对照试验，进一步评价血栓通注射液改善血清炎症因子及D-二聚体水平的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 文献来源 全面检索中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普（VIP）、万方数据库、Embase、PubMed 和 Cochrane Library等数据库自建库至2020年5月公开发表的文献。检索词为“脑梗死”;“脑梗塞”;“脑栓塞”;“脑卒中”;“急性”;“血栓通”;“超敏C反应蛋白（hs-CRP）”;血清白介素-6（IL-6）;肿瘤坏死因子-α（TNF-α）;“D-二聚體”。英文数据库中以英语数据库检索采用主题词和自由词相结合的方法如Xueshuantong Injection;Acute cerebral infarction;Hypersensitive c-reactive protein;Interleukin-6;Tumor necrosis factor-α;D-dimer为检索词进行检索，发表语言仅限中文或英文。

1.2 研究类型 临床上使用血栓通注射液改善ACI患者血清炎症因子及D-二聚体水平的随机对照试验（RCTs），无论是否使用盲法。

1.3 纳入及排除标准

1.3.1 纳入标准 （1）所有纳入文献均符合RCT。（2）所有纳入文献语种仅限中文或英文。（3）纳入患者的诊断标准符合1995年中华医学会《第四届全国脑血管病学术会议制定的脑梗死诊断标准》[9]，或《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[10]，并且经头颅CT或MRI等辅助检查明确为脑梗死的急性期。（4）干预措施：观察组用血栓通注射剂，可联用其他与对照组相同的治疗方法;对照组采用常规溶栓或抗血小板聚集等西药治疗，如依达拉奉、奥扎格雷钠、阿司匹林、长春西汀、胞磷胆碱注射液等。（5）所有纳入文献可以提取以下至少1项临床疗效指标：hs-CRP、IL-6、TNF-α、D-二聚体。

1.3.2 排除标准 （1）动物实验、基础理论研究、文献综述、个案、典型病例分析及经验总结。（2）单纯描述性研究，不符合随机对照研究原则。（3）多次重复发表或试验数据不够翔实。（4）试验观察期低于2周或试验组/对照组样本含量小于20例。（5）试验不以hs-CRP、IL-6、TNF-α、D-二聚体水平作为评价指标。（6）存在其他无法比较的混杂因素，如在观察组或对照组中存在其他中药、针灸、手术等辅助治疗手段。（7）学位论文。

1.4 数据提取与质量评价 两名研究员分别筛选了标题/摘要和随后的全文文章。与第三名研究员讨论了分歧，并在达成共识后进行了调整。所有纳入的随机对照试验均采用Cochrane系统评价手册[11]对方法学质量进行评估，并对六个区域报告了偏倚风险：选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚、其他偏倚。使用“低风险”、“高风险”或“不明确风险”三个级别评估每个项目的质量。详见图1、图2。

1.5 统计学方法 应用RevMan5.3绘制Meta关系图，由于单位相同，二分类变量采用比值比（OR），连续性变量采用平均差（MD）作为测量指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI;使用漏斗图评价纳入文献的发表偏倚。小于0.05的P值被认为是显著的。P≥0.10且I2≤ 50%的数据被定义为低异质性，固定效应模型将用于荟萃分析，而随机效应模型用于显著异质性的数据（P<0.10，I>50%）。

2 结果

2.1 检索及筛选结果 图3显示了文献筛选流程图。初步检索出1359篇，去重、阅读题目及摘要后排除明显不相关文献，剩余241篇，进一步阅读全文，最终纳入19篇文献均为中文，发表年限为2009年1月—2021年1月。

2.2 纳入研究的基本特征 19篇文献共纳入患者1803例，观察组905例，对照组898例。纳入研究基本特征见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 hs-CRP 共纳入17篇文献[12-17，19-24，26-30]，试验组811例与对照组806例。对纳入文献进行异质性检验（P<0.00001，I2=96%），采用随机效应模型对数据进行合并分析。结果显示：血栓通注射液能有效降低血清hs-CRP水平[MD=-3.20，95%CI（-14.09，-2.32），P<0.00001）]。详见图4，图5。

2.3.2 IL-6 共纳入9篇文献[14，15，17，19，21，23，24，26，30]，试验组473例与对照组474例。对纳入文献进行异质性检验（P<0.00001，I2=96%），同上述步骤对纳入文献进行分析和偏倚评价后，采用随机效应模型对数据进行合并分析。结果显示：血栓通注射液能有效降低血清IL-6水平[MD =-12.96，95%CI（-15.45，-10.40），P<0.00001]。详见图6。

2.3.3 TNF-α 共纳入7篇文献[17，19，21，24，26，27，29]，试验组473例与对照组474例。对纳入文献进行异质性检验（P<0.00001，I2=87%），发现去除文献[21]时，异质性降低（P<0.00001，I2=0%），选用固定效应模型进行亚组分析。结果显示：血栓通注射液能有效降低血清TNF-α水平[MD =-4.20，95%CI（-4.65，-3.76），P<0.00001]。详见图7。

2.3.4 D-二聚体 共纳入4篇文献[16，18，23，25]，试验组与对照组均为158例。对纳入文献进行异质性检验（P<0.00001，I2=95%），采用随机效应模型对数据进行合并分析。结果显示：试验组与对照组无显著性差异[MD=-0.15，95%CI（-0.32，-0.01），P>0.05]。详见图8。

3 讨论

急诊溶栓是目前临床 ACI 患者最佳的治疗措施，故有效控制梗死病灶持续性进展是 ACI 治疗的主要目标[17]。临床上ACI后期治疗主要采用阿司匹林、氢氯吡格雷等药物抗血小板凝集，依达拉奉等降低颅内脂质过氧化物水平起到保护神经的作用，但效果往往不太理想[31]。hs-CRP是一种非特异性炎症蛋白，对于脑梗死部位的神经细胞水肿、坏死及凋亡发挥重要作用。TNF-α主要是由被激活的单核/巨噬细胞分泌的一种可溶性多肽类细胞因子，是炎症反应的重要介质。TNF-α的分泌可引起其他因子（如 IL-6 等）的释放，而这些因子在机体炎症反应中起着重要作用。脑IL-6由多种炎症细胞分泌，是体内重要的细胞免疫因子，高水平的IL-6能够加快炎症进展、加重神经细胞炎症程度，因此，干预炎症过程的某些环节，减少炎症因子的释放，保护神经元细胞有可能成为急性脑梗死治疗的有效途径。有研究表明，急性脑梗死患者血清D-二聚体水平非常显著地高于正常对照组，其原因可能是hs-CRP直接激活凝血纤溶系统，使其水平增高[32]。针对D-二聚体的治疗已运用于ACI患者的治疗中，并将其水平的高低作为ACI患者血管再通的一个重要指标。血栓通注射液是一种中药制剂，主要成分为三七总皂苷，具有活血化瘀的功效。现代药理学研究表明，血栓通可扩张脑血管、提高脑血流速度、改善脑部血液循环，并且可阻止细胞内钙超载，降低炎性因子水平释放，减轻机体炎症反应，从而保护脑神经细胞，并且降低血液黏度，改善血管内皮功能及脑血管储备能力，延长非特异性和特异性血栓的形成，具有抗血栓功效。

本研究通过Meta分析方法得出血栓通注射液对hs-CRP、IL-6、TNF-α有对抗作用，临床上能有效抑制hs-CRP、IL-6、TNF-α等炎性因子释放，为其临床应用与推广提供循证医学依据。纳入的19篇文献均为中文文献，有10篇利用随机数字表法[14，15，17-21，24，27，30]，2篇按入院顺序分组[12，29]，其余7篇均为随机分组。1篇采用盲法[18]，其余的研究都未采用盲法。另外，本研究结果显示血栓通注射液与对照组在改善患者D-二聚体水平无显著性差异。

就研究局限性而言，最值得注意的是：（1）本研究存在发表偏倚，一方面由于阳性结果较阴性结果更易发表，故一些未发表的灰色文献难以被检索。（2）本研究最终纳入文献均为中文文献，研究均在国内进行，存在一定的偏倚，影响分析结果。（3）本研究存在试验设计不严谨、干预措施不完全一致、样本量较小等因素导致结果存在轻度异质性，对评价结果产生一定的影响。建议临床研究采用双盲法及分配隐藏，及时对研究中失访或退出的病例进行分析，从而降低方法学异质性与报告偏倚，进一步提高循证医学的研究質量。

综上所述，在现有研究数据及证据基础上，血栓通注射液改善ACI患者血清炎症因子水平，在改善D-二聚体水平方面与对照组无显著差异。可能与所纳入的样本量有限，研究质量不高有关，建议在今后的研究中，设计严谨、大样本、多中心，为二次评估提供高质量的研究证据，增强论证强度。

参考文献：

[1]Johnston SC，Mendis S，Mathers CD.Global variation in stroke burden and mortality：estimates from monitoring，surveillance，and modelling[J].Lancet Neurol.2009，8（4）：345-354.

[2]罗建宁.急性脑梗死治疗新进展[J].实用心脑肺血管病杂志.2010，18（10）：1546-1547.

[3]李春祥，赵丽霞.颈动脉硬化斑块及C-反应蛋白、LDL/HDL与脑梗死的关系分析[J].实用心脑肺血管病杂志，2011，19（3）：391-392.

[4] 笪正，翟正平，闫福岭.急性脑梗死进展发生的相关危险因素分析[J].中国脑血管病杂志.2014，11（11）：569-575.

[5]王光胜，王元伟，陈孝东，等.急性脑梗死患者血清炎性因子的变化及其与近期预后的关系[J].中华老年心脑血管病杂志，2011，13（6）：538-540.

[6] 陆晔，潘湘涛，严敏.急性脑梗死患者血浆D-D变化及其与Hcy的关系[J].放射免疫学杂志.2009，22（4）：400-402.

[7] 肖文，李仓霞，薛海龙，等.急性脑梗死患者血清纤维蛋白原、D-二聚体与颈动脉粥样硬化斑块的相关性研究[J].中华神经医学杂志，2012，11（3）：266-268.

[8] 陈红艳，陈安，卢芳国，等.三七总皂苷的药理研究进展[J].湖南中医杂志，2019，35（1）：154-157.

[9] 中华医学会全国第四次脑血管病学术会议.各类脑血管疾病诊断要点[J].中华神经科杂志.1996（6）：60-61.

[10]中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J].中国医学前沿杂志（电子版），2010，2（4）：50-59+69.

[11]Higgins JP，Thompson SG，Deeks JJ，al e.Measuring inconsistency in meta-analyses[J].BMJ.2003，327（7414）：557-560.

[12]胡建琴，熊伟律，沈双.血栓通联合丁苯肽对急性脑梗死患者临床疗效及脑血管储备能力、超敏C反应蛋白的影响[J].中国生化药物杂志，2016，36（12）：66-68.

[13]姜琪锋，陈汝杰，徐正清.血栓通治疗急性脑梗死的疗效[J].江苏医药，2016，42（24）：2758-2759.

[14]焦燕，李江，李红燕.血栓通注射液对急性脑梗死患者血清超敏C反应蛋白及白细胞介素-6水平的影响[J].现代中西医结合杂志，2016，25（10）：1097-1099.

[15]李法良，李琳，王鑫.血栓通注射液治疗急性脑梗死的效果及对血清超敏C反应蛋白及白细胞介素-6的影响[J].现代诊断与治疗，2019，30（10）：1633-1635.

[16]李乃侠，韩玉惠，郑德泉，等.血栓通对急性脑梗塞患者血清D-二聚体和超敏C反应蛋白的作用[J].现代生物医学进展，2014，14（7）：1304-1307.

[17]刘鸿，王莉敏.血栓通注射液辅助治疗对急性脑梗死患者脑血流动力学及血清炎性因子的影响[J].吉林医学，2019，40（3）：556-558.

[18]麻伟兴，王保平，张翼，等.血栓通注射液与阿司匹林对急性复发性脑梗死的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2017，33（6）：554-557.

[19]谭文澜，张永全，陆晖，等.血栓通治疗急性脑梗死的疗效及其对患者血清炎症因子水平的影响[J].广西医科大学学报，2018，35（11）：1513-1516.

[20]王素洁，李培，刘江，等.长春西汀联合血栓通治疗急性脑梗死的临床观察[J].中国药房，2017，28（36）：5079-5082.

[21]王伊红.注射用血栓通对急性脑梗死患者炎症因子及预后的影响[J].中国医学创新，2019，16（18）：50-54.

[22]魏君.三七总皂苷对急性脑梗死患者血清超敏C反应蛋白的影响[J].山东医药.2009，49（51）：78-79.

[23]项飞，张秀霞，蒋良福.血栓通辅助常規西药治疗对急性脑梗死患者hs-CRP、IL-6及D-二聚体的影响[J].中国中医急症，2014，23（12）：2287-2289.

[24]徐智敏，李海龙，杨凤娇.血栓通注射液联合阿司匹林治疗老年急性脑梗死患者的疗效分析[J].中国医学创新，2019，16（5）：136-140.

[25]于永才，吴世政，候倩.血栓通联合阿司匹林治疗老年急性脑梗死的临床研究[J].现代药物与临床，2014，29（7）：782-785.

[26]张荣，张高峰，陈洁.注射用血栓通对急性脑梗死患者炎症因子、同型半胱氨酸的影响[J].湖北中医药大学学报，2016，18（3）：24-27.

[27]张文杰.依达拉奉联合血栓通治疗急性脑梗死的效果观察[J].河南医学研究，2018，27（5）：875-876.

[28]张习红，沈鸣九.三七总皂苷制剂对急性脑梗死患者血清高敏C反应蛋白的影响及意义[J].中国现代医学杂志，2009，19（1）：120-121+124.

[29]张勇，侯静，王凌云，等.血栓通注射液对急性脑梗死患者炎性因子与同型半胱氨酸水平的影响[J].中国生化药物杂志，2015，35（9）：70-72.

[30]张宇明，何辉.血栓通注射液联合依达拉奉治疗老年急性脑梗死的疗效及对细胞因子、脑血流动力学和血管内皮功能的影响[J].中国老年学杂志，2018，38（21）：5155-5157.

[31]陈博年.活血化瘀类中药注射剂在治疗急性脑梗死中的临床应用[J].天津药学.2017，29（4）：72-75.

[32]李敬权.丹红注射液治疗急性脑梗死的疗效及对超敏C-反应蛋白和D-二聚体的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志.2012，10（3）：305-306.

（收稿日期：2021-03-29）