倾向性评分法分析真实世界脉血康胶囊治疗创伤性疾病的疗效

耿洪娇 杨博文 谢雁鸣 陈仁波 张文丽

摘要 目的：比较真实世界中创伤性疾病患者口服脉血康胶囊与未口服脉血康胶囊的疗效。方法：从25家三级甲等医院信息管理系统（Hospital Information System，HIS）提取患者信息，选取口服脉血康胶囊的创伤性疾病患者656例为观察组和未使用脉血康胶囊的创伤性疾病患者656例为对照组。运用广义Boosted模型（Generalized Boosted Models，GBM）倾向性评分法平衡混杂因素，分别采用Logistic回归、倾向性评分加权的Logistic回归和带协变量调整的倾向性评分加权Logistic回归比较2组间的疗效差异。结果：3种Logistic回归方法结果均显示观察组疗效优于与对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：对于创伤性疾病患者的治疗服用脉血康胶囊疗效优于未使用该药。

关键词 脉血康胶囊;创伤性疾病;疗效;真实世界研究;倾向性评分;Logistic回归;医院信息管理系统;数据库;混杂因素

Abstract Objective：To compare whether there is a difference in efficacy between oral Maixuekang Capsules and non-oral Maixuekang Capsules in patients with traumatic diseases in the real world.Methods：Patient information was extracted from 25 third-level hospital information management systems（HIS）.A total of 656 patients with traumatic diseases who took Maixuekang Capsules orally were included in the observation group and 656 patients with traumatic diseases who didn′t take Maixuekang Capsules were included in the control group.The generalized boosted models（GBM） propensity scoring method was used to balance confounding factors，and logistic regression，propensity score-weighted logistic regression，and covariate-adjusted propensity score-weighted logistic regression were used to compare the difference in efficacy between the 2 groups.Results：The results of the 3 logistic regression methods showed that the observation group had better efficacy than the control group，and the difference is statistically significant（P<0.05）.Conclusion：For patients with traumatic diseases，taking Maixuekang Capsules is more effective than not using this medicine.

Keywords Maixuekang Capsule; Traumatic disease; Curative effects; Real world research; Propensity score; Logistic regression; HIS; Database; Confounding factors

中图分类号：R289.5;R641文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.13.023

现代社会创伤已成为年龄低于45岁人群死亡的首要原因，在全球死亡率中约占7%[1]。我国因各类创伤死亡的总人数已达70万/年，由创伤造成的病死率呈逐渐上升的趋势[2]。脉血康胶囊以中药水蛭为其成分，具有破血、逐瘀、通脉止痛的功效，主要用于血瘀经闭，癥瘕痞块，跌打损伤[3]。创伤性疾病属中医跌打损伤的范畴，因此是脉血康胶囊治疗的主要适应证之一。

真实世界研究（Real World Study，RWS）是在临床现实医疗环境之下开展的，是将现实世界数据（Real World Data，RWD）通过RWS产生现实世界证据（Real World Evidence，RWE）的研究[4]。医院信息管理系统（Hospital Information System，HIS）数据库是医疗电子数据库的主要表现形式，是诊疗活动中各类信息系统产生的多种数据的总称，记录了包括患者基本资料、病案首页、病程诊疗记录、检验检查数据、医嘱费用记录、手术记录、组织标本信息等医疗信息，是真实世界研究重要的临床资料来源[5-6]。

本研究將通过对HIS数据库中口服脉血康胶囊和未口服脉血康胶囊的创伤性疾病患者进行比较，以此来评价真实世界中口服脉血康胶囊治疗创伤性疾病的疗效。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究数据来源于中国中医科学院中医临床基础医学研究所构建的多维数据仓库，抽取其中25家全国大型三级甲等中西医医院的HIS数据库，提取其中符合纳入标准的患者信息，包括：一般信息及诊断信息、医嘱及检验记录。本研究所涉及的伦理问题已经过中国中医科学院中医临床基础医学研究所伦理委员会审批（伦理审批号：2011-11）。

1.2 数据标准化

由于各医院HIS数据库存在数据单位、诊断名称等差异，研究者首先通过多元异构数据集成的ETL技术，将25家医院的数据库进行离散标准化，形成一体化数据仓库[7]。

统计分析之前，对患者信息进行标准化处理，中医证候及诊断参照《中医临床诊疗术语国家标准》规范化;西医诊断参照《内科学》（第8版）和《国际疾病分类标准编码》（ICD-10）进行标准化;中成药及西药分别参照《国家医保药品目录》及解剖学治疗学及化学（Anatomical Therapeutic Chemical，ATC）分类系统药物编码进行标化。

1.3 纳入标准

提取口服脉血康胶囊且主要诊断为创伤性疾病，治疗结局明确（“治愈”/“好转”/“死亡”/“无效”/“其他”）的患者，共656例。

1.4 病例匹配与分组

观察组为口服脉血康胶囊且符合上述纳入标准的656例患者;通过与观察组按照性别相同、年龄±5岁、入院病情相似进行1∶1匹配，纳入主要诊断为创伤性疾病且未使用过脉血康胶囊的656例患者为对照组。

1.5 结局指标

对原始数据中的治疗结局（治愈、好转、死亡、无效、其他）进行重新编码，将治愈、好转重新编码为有效，死亡、无效、其他编码为无效。将重新编码后的“有效”“无效”作为2组间比较的结局变量。

1.6 统计学方法

本研究采用SAS软件9.2版及R软件进行统计分析，采用Excel 2007辅助作图。首先采用χ2检验对观察组和对照组的疗效进行不分层分析，若P<0.05说明2组治疗结果存在差异。由于本研究为真实世界研究，存在大量混杂因素，若仅凭χ2检验易造成结果的缩小或夸大，因此为减少混杂因素对研究结果的影响，采用倾向性评分法平衡混杂因素。分别采用Logistic回归进行线性回归分析;利用倾向性评分加权的Logistic回归分析，平衡大部分混杂因素;利用带协变量调整的倾向性评分加权Logistic回归分析，获得更稳健的处理效应估计。以上3种方法准确性依次递增。

1.7 GBM倾向评分平衡混杂因素

由于真实世界中创伤性疾病的临床治疗效果受多种因素影响，利用倾向性评分对包括颅脑损伤、脑梗死、住院天数、职业等41个混杂因素进行平衡处理。因为不同协变量的相对影响程度不尽相同，本研究利用广义Boosted模型（Generalized Boosted Models，GBM）对2组的协变量按照处理分配的重要程度进行测量排序，其中相对影响程度值越高，表明该混杂因素影响越大。

1.8 运用GBM倾向评分加权法平衡各混杂因素

加权前，部分混杂因素在组间差异有统计学意义（P<0.05），但经过加权后，部分混杂因素的组间差异无统计学意义（P>0.05）。通过倾向评分加权前后各混杂因素的P值及K-S值得出平衡效果。见表2。许多混杂因素未经加权处理前在2组间存在显著差异，经加权后差异不显著，从统计学角度可以认为倾向评分一定程度上平衡了混杂因素的影响。加权前后P值的变化见图1。

2 结果

2.1 χ2检验分析结果

运用χ2检验分析观察组与对照组疗效差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.2 Logistic回归分析结果 3种方法得出的回归系数均大于0，P值均<0.001，差异有统计学意义，观察组的临床疗效优于对照组。见表4。

3 讨论

脉血康胶囊是以鲜水蛭冷冻干燥粉末制成的口服肠溶胶囊，据《神农本草经》所载，水蛭“主逐恶血、瘀血、月闭，破血逐瘀，无子，利水道”。《本草衍义》所载水蛭还可“治折伤”。清代名医张锡纯赞水蛭“破瘀血而不伤新血……于气分丝毫无损，而瘀血默消于无形”[8]。现代药理研究证明，水蛭具有抗血栓形成[9-10]、促进伤口愈合[11]、抗炎[12]、抗细胞凋亡等作用[13]，对创伤性疾病的治疗及预后具有重要作用。研究证明，在骨折中应用水蛭可以促进骨折周围损伤组织的修复，促进伤口的愈合[11];在微血管手术及重建手术方面，可以减少由于结构损伤造成的静脉淤血[14-15]。

脉血康胶囊以水蛭为主要原料，临床主要应用于与血瘀病机相关的疾病。临床研究报道，脉血康胶囊对创伤性疾病的恢复及预防血栓等并发症具有重要作用。

脉血康胶囊能促进创伤性疾病的恢复。如糖尿病足截趾术后的患者在常规清洁创面及用药基础上口服脉血康胶囊较未口服脉血康胶囊的患者创面愈合效果更好[16];治疗骨折方面研究证实，脉血康胶囊联合早期康复锻炼对胫腓骨粉碎性骨折患者的肢体功能恢复及关节活动度等情况有较好疗效[17]。

脉血康胶囊在预防创伤所致血栓发生方面有积极作用。尤其在手术创伤后，机体因保护性反应，使全身血液凝固性升高，趋于高凝状态[18]。脉血康胶囊所含的水蛭素等抗凝物质，具有改善组织循环并预防血栓形成的作用[18]。如脉血康胶囊在预防下肢骨科创伤术后深静脉血栓形成方面能明显改善患者凝血情况，延长凝血时间，且出血并发症更少、更安全[19];动静脉内瘘成形术后的患者口服脉血康胶囊组较未口服脉血康胶囊组，內瘘管径明显增宽，内瘘血流量明显加大，且未出现明显出血、血肿等不良反应[18]。李正等[20]运用脉血康胶囊联合低分子肝素钙对145例老年人工全髋关节置换术后患者进行预防深静脉血栓疗效评价研究，对照组采用低分子肝素钙，观察组在对照组基础上联合口服脉血康胶囊。研究发现术后2组的凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）均较术前延长，而观察组延长更明显，术后2周时组间比较差异有统计学意义，认为脉血康胶囊与低分子肝素钙联合使用较单纯低分子肝素钙的深静脉血栓预防效果更为有效，安全性则无明显差异。

由统计分析可见，在未平衡协变量的情况下，2组治疗疗效存在差异，即观察组的疗效优于对照组。但本研究属于真实世界的回顾性研究，存在大量混杂因素，因此采用GBM估计倾向性评分平衡混杂因素。GBM可以进行一种自适应估计倾向评分算法，分析多种类型变量（连续的、名义的或有序的）和包含多个混杂变量的数据。GBM作为一种非参数的估计方法，可以避免由于错误指定模型而导致因果效应估计偏颇，并且当处理变量与大量混杂变量之间的非线性关系，特别是当模型中混杂变量与处理变量之间的函数形式无法确定时，此方法的优势凸显[21]。采用Logistic回归、倾向性评分加权的Logistic回归和带协变量调整的倾向性评分加权Logistic回归3种准确性依次递增方法，能很好平衡混杂因素引起的偏倚，使结果更客观真实。

本研究运用回顾性分析对真实世界中脉血康胶囊治疗创伤性疾病进行疗效分析，得出临床治疗创伤性疾病服用脉血康胶囊的患者临床疗效优于未使用脉血康胶囊的患者。本研究采用倾向性评分虽然能平衡已知的混杂因素，但仍有部分未知的混杂因素，因此本研究结果仍存在一定的局限性。脉血康胶囊治疗创伤性疾病的临床有效性仍有待进行大样本、高质量的临床随机对照试验做进一步证实。

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（2020-02-18收稿 责任编辑：杨觉雄）