癌因性疲乏患者报告结局评估工具研究进展

任似梦 吴晓月 周慧灵 马雪娇 韩宝瑾 刘杰 林洪生

摘要 疲乏是癌症患者最常见的症状之一，严重影响患者生理、心理和社会功能，降低了患者的生命质量。现有的患者报告结局（Patient Report Outcome，PRO）量表因无法完全体现中医治疗特色，应用于中医药临床研究时仍存在问题。现就癌因性疲乏临床研究中常用的PRO量表进行总结，从研究人群、测量负担、治疗阶段以及量表类型4方面展开讨论，并提出开发适用于中医药研究的评估工具的建议。

关键词 癌因性疲乏;患者报告结局;中医药;评估;量表;研究进展

Abstract Fatigue is one of the most common symptoms of patients with cancer，which has a negative impact on their physical，psychological and social functions，causes significant impairment in overall quality of life.Due to the inability to fully reflect the characteristics of TCM treatment，there are still problems of the existing PROs when applied to clinical research of TCM.This paper summarizes the PRO scale commonly used in clinical research on cancer-related fatigue，discusses it from 4 aspects，namely the study population，measurement burden，treatment stage and scale type，and proposes the development of evaluation tools suitable for TCM research.

Keywords Cancer-related fatigue; Patient-reported outcome; Traditional Chinese medicine; Assessment; Scale; Research progress

中圖分类号：R273文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.13.002

癌因性疲乏（Cancer-related Fatigue，CRF）是一种与癌症或癌症治疗相关的、令人痛苦的、持续的、主观的身体、情绪和（或）认知疲乏或疲惫的感觉，这种感觉与最近的活动不成比例，并干扰正常的功能[1]。疲乏是癌症最普遍、最令人痛苦的症状之一，也是许多恶性肿瘤的治疗方法如手术、化学药物治疗、放射治疗或某些生物制剂治疗常见的不良反应[2]。有研究显示，超过80%的癌症患者经历过CRF，疲乏可伴随疾病发展，甚至持续到癌症治疗结束后[3-5]。疲乏会对日常活动、情绪、工作和人际关系产生负面影响，严重影响患者的生命质量[6-8]。有研究显示，大约三分之二的患者认为疲乏对他们日常活动有显著影响，此外，61%的患者认为疲劳对其生活的影响大于疼痛[9]。

美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）CRF指南[1]于2000年首次出版，每年更新，综合了该领域现有的科研和临床经验，并为患者的护理提供了建议。根据患者所处不同的治疗阶段，CRF治疗方法主要包括药物干预和非药物干预2类，其中药物治疗主要是中枢神经系统兴奋剂如哌醋甲酯（利他林）、莫达非尼，抗抑郁剂帕罗西汀，改善伴随症状的膳食补充剂等[10];而非药物治疗主要包括运动、瑜伽、针灸、推拿、心理社会干预（包括认知行为疗法、心理教育疗法、表达干预疗法等）、睡眠治疗和白光疗法等[1]。已有随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）表明非药物疗法对癌症治疗期间和治疗后CRF的患者（特别是实体瘤患者）有效[11-12]。而以中枢神经系统兴奋剂为代表的药物治疗对CRF的治疗效果微弱，其应用还可能会出现食欲减退、焦虑、激动、失眠等不良反应[1，5]，且长期应用会产生身体及精神的依赖。

根据CRF表现出身体虚弱、精力疲乏的症状，一般多将其归属于中医“虚劳”的范畴，在接受癌症治疗过程中，因癌症本身、相关治疗方法或其他多种内在因素作用于人体，导致脏腑功能衰退，气血阴阳亏损，正虚日久势必因虚致实，导致痰、湿、瘀、毒等实邪的产生，虚实夹杂[13]。治疗时应以扶正补益为根本原则，兼以祛邪。中医药治疗CRF的方法包括中草药、中成药、针灸、推拿和耳穴贴压等。于建华等[14]的研究表明，在常规化学药物治疗的基础上，对CRF患者应用补中益气汤可有效减轻患者疲乏程度，降低恶心、呕吐等消化道不良反应的发生率，同时能够改善患者的生命质量。Molassiotis等[15]对302例乳腺癌患者RCT证明了针灸治疗乳腺癌患者CRF的有效性，其不仅改善了身体疲乏，对精神疲乏和身体功能也有积极影响。这表明，在目前现代医学针对CRF缺少高效、低毒的治疗方法的情况下，中医药治疗对改善CRF的症状是有效的，然而各研究者对于CRF的认识多为个人经验的积累，缺乏大样本、多中心RCT的高级别证据，研究采用的评估量表各不相同，未形成评价的标准，且现有量表不能灵活体现中医辨证特点。因此规范评估量表尤为重要。

1 CRF评价工具汇总

目前已开发出多种工具来评估CRF，从对疲乏严重程度的单维评估到评估疲乏的不同组成部分（严重性，持续时间，对生命质量的干扰等）的多维量表[16]。从clinicaltrials.gov中366项涉及CRF的研究中检索了138项以患者自我报告疲乏为结局指标的研究，其中共涉及应用19种评估工具，应用最多的7种分别为：简明疲乏量表（Brief Fatigue Inventory，BFI）[17]、慢性病治疗的功能评估-疲乏量表（Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue Scale，FACIT Fatigue Scale）[18]、多维疲乏症状量表（Multidimensional Fatigue Symptom Inventory，MFSI-SF）[19]、疲乏症状量表（Fatigue Symptom Inventory，FSI）[20]、Piper疲乏修订量表（the Revised Piper Fatigue Scale，PFS-R）[21]、多维度疲乏量表（Multidimensional Fatigue Inventory，MFI-20）[22]以及视觉模拟评分法（Visual Analogue Scale，VAS）[23]。各评估工具见表1。

2 选择适宜CRF评价工具的要素

虽然目前对于CRF的概念还没有形成共识，但人们普遍认为，CRF是癌症患者的主观感受，其诊断必须完全依赖于患者对该症状的描述或患者在谈论疲乏时所说的经历，因此自我报告测量是最常见的测量疲乏的工具[24-25]。由于这种疲乏既包括身体的疲乏，也包括精神的疲乏，会受到癌症本身、癌症治疗方法以及患者的身体状况、精神因素的影响，很难有统一的、全面的评估量表[26]，因此在选择时应当根据具体研究需求选择合适的量表，可参考的具体因素如下。

2.1 研究人群 上述7种评估工具已在多种癌症患者中经过验证，信效度良好，不同癌症种类的受试者均可应用，因此癌症种类并非是选择量表的决定性因素。然而在临床研究中以上7种量表多用于年龄>18岁的成人受试者，对于儿童及青少年群体而言，使用最多的为疲乏量表-儿童/青少年[The Fatigue Scale-Child（7～12岁）/Adolescent（13～18岁）]以及儿童生命质量癌症特异性量表（PedsQLTM）。一般而言，测量儿童疲乏有自我报告以及由父母、其他照顾者或医疗保健专业人员提供的代理报告2种主要方法，虽然儿童自我报告应该是疲乏强度的主要信息来源，但基于年龄、认知和沟通能力的因素，普遍认为，从父母处获取儿童疲乏相关信息也很重要，即使双方对疲乏评估可能有所不同[27]。

2.2 测量负担 数据的完整性是临床研究分析的基础[28]，而量表的回收率和完成率受到受试者作答意愿的影响，量表的测量负担与其是否容易被接受和完成，以及完成量表所需时间密切相关。此外，在临床研究的量表设计中应当根据研究目的选择量表填写的频次。例如，VAS仅需受试者在分别代表“我没有疲乏”和“我极度疲乏”线段的两端选择一个最能表达自己疲乏程度的点，完成时间在2 min以内，因此在临床研究中多与PFS-R、PROMIS-Cancer Fatigue等量表联合使用，作为患者进行疲乏严重程度评定的日记，甚至可以在1 d内多个时间点测量，以描述受试者疲乏的变化情况[23]。此外，与其他单维和多维疲乏评估工具比较，BFI条目数少[17]，减轻受试者的负担，并且易于理解，适用于不同文化程度，在临床试验中广泛应用。而MFSI-SF、PFS等由于条目数过多，填写所需时间较长，在一次就诊中往往没有足够的时间彻底评估患者，通常用于基线及研究结束时的疲乏评估。

2.3 治疗阶段 量表的回忆期各不相同，选择时需要考虑疲乏的变异性、持续时间、频率和强度等因素[29]。VAS、PFS等测量的是受试者当前疲乏的严重程度，BFI、MFI的回忆期为过去24 h，FACIT-F、MFSI-SF、FSI的回忆期为过去7 d。在选用时应当根据研究目的和患者所处治疗阶段综合评估选择。以化学药物治疗为例，研究表明：疲乏在化学药物治疗后的前几天最严重，然后逐渐减弱，直到下1个疗程的化学药物治疗。并且有时会在化学药物治疗结束后持续很长一段时间[30-32]。因此若研究化学药物治疗期间疲乏的持续变化情况，应当选择回忆期为当前及24 h的评估量表，同时应兼顾受试者负担，回忆期为7 d的量表可应用于化学药物治疗前基线、治疗后和后续长期随访。

2.4 不同量表类型 VAS不会将受试者限定在一定区间内，为研究人员提供了更准确的量化方式。然而它也有其局限性。1）量表统计测量要求精准，因此过程耗时长;2）该量表对视觉及抽象思维有要求，因此视力受损以及丧失感觉、知觉和运动能力的患者不适用。3）它只能评估患者当前疲乏的严重程度[23]。而与之相类似的单维度数字评分量表（Numerical Rating Scale，NRS）要求受试者选择0～10之间的一个数字描述自己疲乏程度，同样易于完成，因此可较频繁地监测患者疲乏程度，受试者可通过他人询问方式进行口头回答，能弥补VAS对视觉要求的局限性，并且后期统计也较为简便。李克特量表应用范围更广，能测量一些量表所不能测量的多维度复杂概念，但在应用时可能因受试者回避勾选极端选项而造成干扰。量表范围有3、5、11等级别之分，应用时需要综合考虑受试者的群体特性和调查效果，一般而言，等级划分少的量表对于较微小疲乏症状变化的识别程度不高，在一定范围内，随着量表等级的增加，其辨别力越来越好，使用相同的样本量可以得到更准确的结果，然而若因其本身所处治疗阶段疲乏症状变化不显著，选择等级划分更多的量表可能给患者造成选择困难和负担，并因其敏感性过高而造成研究结果的偏差[33]。因此对于病情处于稳定阶段，疲乏症状变化不大的受试者，以及儿童、青少年，以及未受过教育的人群来说，为了使他们更好地理解量表，可以选择等级划分少的量表。

3 适用中医药特点的评估工具

既往研究多采用基于实验室指标、物理检查等结果的疗效评价方式，随着医疗模式逐渐向生理-心理-社会模式转变，PRO疗效评价方法在临床中应用越来越广泛[34-36]。中医临床诊疗过程强调“以人为本”，特别关注患者的主观感受及其整体生命质量的改善，根据《恶性肿瘤中医诊疗指南》[37]，临床表现疲乏伴有食少、纳呆、纳差、脘腹胀满、大便溏薄、面色萎黄、舌淡、苔薄白、脉沉弱者，辨为脾虚湿困证;表现为疲乏伴有畏寒肢冷、少气懒言、舌淡、脉结或代者，辨为脾肾阳虚证;而表现为疲乏伴有面色苍白或萎黄、头晕目眩、气短懒言、心悸怔忡、饮食减少、舌淡、苔薄白、脉细弱或虚大无力者，辨为气血两虚证;其治疗強调随证立法，依法处方。然而，现有的中医药针对CRF临床疗效研究所使用的PRO量表大多直接引自国外，多从疲乏的严重程度、持续时间及对生命质量的影响进行评估，而与中医辨证相关的寒热虚实、气血阴阳均未涉及，无法体现中医学整体观念和辨证论治的理论特点以及中药复方多途径、多靶点的治疗优势，应用时多需与MDASI-TCM及《中药新药临床研究指导原则》等评估量表及诊断标准结合应用，也可探索研发CRF中医特色PRO量表，以更好地评价中医药对于CRF及其症状群的效果[34]。

4 总结与展望

CRF是恶性肿瘤患者常见的症状之一，严重影响了患者的生命质量，因此越来越得到临床医生和研究者的重视，准确的量化评估对于疲乏的管理至关重要。在现代医学常规治疗尚无明确安全、高效的治疗方案的背景下，中医药对于控制症状、改善生命质量、提高患者对治疗的依从性具有重要作用。虽然现有国际通用《NCCN CRF指南》已推荐多种患者自我报告量表作为评价标准，然而由于中、英文之间固有表达的差异，以及中医学和现代医学理论体系的不同，基于现代医学理论体系形成的量表应用于中医药研究仍存在许多不足，對于中医药疗效变化敏感性还有待进一步研究。因此，进一步在中医理论指导下开发与中医辨证分型相适应的PRO工具对于完善中医药多维评价疗效分析体系具有重要意义。

参考文献

[1]National Comprehensive Cancer Network.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology（NCCN Guidelines）Cancer-Relate Fatigue，2021，version 1[EB/OL].（2020-12-01）[2021-04-25].https：//www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/fatigue.pdf.

[2]Berger AM，Mooney K，Alvarez A，et al.Cancer-Related Fatigue，Version 2.2015[J].J Natl Compr Canc Netw，2015，13（8）：1012-1039.

[3]Blesch KS，Paice JA，Wickham R，et al.Correlates of fatigue in people with breast or lung cancer[J].Oncol Nurs Forum，1991，18（1）：81-87.

[4]Cella D，Lai JS，Chang CH，et al.Fatigue in cancer patients compared with fatigue in the general United States population[J].Cancer，2002，94（2）：528-538.

[5]Stasi R，Abriani L，Beccaglia P，et al.Cancer-related fatigue： evolving concepts in evaluation and treatment[J].Cancer，2003，98（9）：1786-1801.

[6]Bower JE，Ganz PA，Desmond KA，et al.Fatigue in breast cancer survivors： occurrence，correlates，and impact on quality of life[J].J Clin Oncol，2000，18（4）：743-753.

[7]Broeckel JA，Jacobsen PB，Horton J，et al.Characteristics and correlates of fatigue after adjuvant chemotherapy for breast cancer[J].J Clin Oncol，1998，16（5）：1689-1696.

[8]Curt GA，Breitbart W，Cella D，et al.Impact of cancer-related fatigue on the lives of patients： new findings from the Fatigue Coalition[J].Oncologist，2000，5（5）：353-360.

[9]Vogelzang NJ，Breitbart W，Cella D，et al.Patient，caregiver，and oncologist perceptions of cancer-related fatigue： results of a tripart assessment survey.The Fatigue Coalition[J].Semin Hematol，1997，34（3）：4-12.

[10]Bower JE.Cancer-related fatigue--mechanisms，risk factors，and treatments[J].Nat Rev Clin Oncol，2014，11（10）：597-609.

[11]Sheehan P，Denieffe S，Murphy NM，et al.Exercise is more effective than health education in reducing fatigue in fatigued cancer survivors[J].Support Care Cancer，2020，28（10）：4953-4962.

[12]Sandler CX，Goldstein D，Horsfield S，et al.Randomized Evaluation of Cognitive-Behavioral Therapy and Graded Exercise Therapy for Post-Cancer Fatigue[J].J Pain Symptom Manage，2017，54（1）：74-84.

[13]连炜铃.癌因性疲乏中医辨证及针灸治疗的临床研究[D].广州：广州中医药大学，2015.

[14]于建华，江正龙，王宁军，等.补中益气汤改善癌因性疲乏[J].吉林中医药，2019，39（7）：886-889.

[15]Molassiotis A，Bardy J，Finnegan-John J，et al.Acupuncture for cancer-related fatigue in patients with breast cancer： a pragmatic randomized controlled trial[J].J Clin Oncol，2012，30（36）：4470-4476.

[16]Minton O，Stone P.A systematic review of the scales used for the measurement of cancer-related fatigue（CRF）[J].Ann Oncol，2009，20（1）：17-25.

[17]Mendoza TR，Wang XS，Cleeland CS，et al.The rapid assessment of fatigue severity in cancer patients： use of the Brief Fatigue Inventory[J].Cancer，1999，85（5）：1186-1196.

[18]Yellen SB，Cella DF，Webster K，et al.Measuring fatigue and other anemia-related symptoms with the Functional Assessment of Cancer Therapy（FACT） measurement system[J].J Pain Symptom Manage，1997，13（2）：63-74.

[19]Stein KD，Martin SC，Hann DM，et al.A multidimensional measure of fatigue for use with cancer patients[J].Cancer Pract，1998，6（3）：143-152.

[20]Smets EM，Garssen B，Cull A，et al.Application of the multidimensional fatigue inventory（MFI-20） in cancer patients receiving radiotherapy[J].Br J Cancer，1996，73（2）：241-245.

[21]Piper BF，Dibble SL，Dodd MJ，et al.The revised Piper Fatigue Scale： psychometric evaluation in women with breast cancer[J].Oncol Nurs Forum，1998，25（4）：677-684.

[22]Smets EM，Garssen B，Bonke B，et al.The Multidimensional Fatigue Inventory（MFI） psychometric qualities of an instrument to assess fatigue[J].J Psychosom Res，1995，39（3）：315-325.

[23]Lee KA，Hicks G，Nino-Murcia G.Validity and reliability of a scale to assess fatigue[J].Psychiatry Res，1991，36（3）：291-298.

[24]Jacobsen PB.Assessment of fatigue in cancer patients[J].J Natl Cancer Inst Monogr，2004，65（32）：93-97.

[25]Stasi R，Abriani L，Beccaglia P，et al.Cancer-related fatigue： evolving concepts in evaluation and treatment[J].Cancer，2003，98（9）：1786-1801.

[26]李朝霞.癌因性疲乏影響因素调查及与炎症细胞因子基因多态性的关联研究[D].兰州：兰州大学，2017.

[27]Tomlinson D，Hinds PS，Ethier MC，et al.Psychometric properties of instruments used to measure fatigue in children and adolescents with cancer： a systematic review[J].J Pain Symptom Manage，2013，45（1）：83-91.

[28]中国医师协会中西医结合医师分会，中国中西医结合学会循证医学专业委员会.中医药与中西医结合临床研究方法指南[J].中国中西医结合杂志，2015，35（8）：901-932.

[29]刘保延.患者报告结局的测量：原理、方法与应用[M].北京：人民卫生出版社，2011：117-118.

[30]de Jong N，Courtens AM，Abu-Saad HH，et al.Fatigue in patients with breast cancer receiving adjuvant chemotherapy： a review of the literature[J].Cancer Nurs，2002，25（4）：283-299.

[31]Broeckel JA，Jacobsen PB，Horton J，et al.Characteristics and correlates of fatigue after adjuvant chemotherapy for breast cancer[J].J Clin Oncol，1998，16（5）：1689-1696.

[32]Morrow GR，Andrews PL，Hickok JT，et al.Fatigue associated with cancer and its treatment[J].Support Care Cancer，2002，10（5）：389-398.

[33]吴永泽，王文绢.不同应答等级对likert式量表特性的影响[J].中国慢性病预防与控制，2010，18（2）：215-217.

[34]Liu J，Mao JJ，Wang XS，et al.Evaluation of Traditional Chinese Medicine Herbs in Oncology Clinical Trials[J].Cancer J，2019，25（5）：367-371.

[35]夏洪涛，李卫青，马全庆.PRO量表的翻译及在中医药疗效评价中的应用探析[J].山西中医，2014，30（6）：1-3.

[36]任君，周芬，杨国彦，等.患者报告结局指标的优越性与局限性[J].现代中医临床，2014，21（4）：20-23.

[37]林洪生.恶性肿瘤中医诊疗指南[S].北京：人民卫生出版社，2014：163.

（2021-04-23收稿 责任编辑：王明）