丹心降糖通脉胶囊联合羟苯磺酸钙胶囊治疗糖尿病肾病早期的临床效果

雷雯 季艳丹 赵美云 裴瑞霞

摘要 目的：探究丹心降糖通脈胶囊联合羟苯磺酸钙胶囊治疗糖尿病肾病（Diabetic Kidney Disease，DKD）早期临床疗效。方法：选取2018年1月至2019年1月西安市中医医院收治的DKD早期患者120例作为研究对象，按照随机数字法分为对照组和观察组，每组60例。2组均给予一般治疗，对照组在此基础上给予羟苯磺酸钙胶囊治疗，观察组给予丹心降糖通脉胶囊联合羟苯磺酸钙胶囊治疗。采用双缩脲法测定24 h尿蛋白总量，计算24 h尿微量清蛋白排泄率（UAE），比较2组患者临床疗效。测定治疗前后2组患者肾脏功能、血液生化指标、血液流变学指标，观察不良反应。结果：治疗后观察组总有效率高于对照组（P<0.05）;2组治疗后肾脏功能指标（UAE、BUN、Cr）、血液生化指标（HbA1c、FBG、2 h PBG）、血液流变学指标（全血黏度、血浆比黏度、红细胞压积）水平均降低，估算肾小球滤过率（eGFR）水平升高，且观察组变化幅度更大（P<0.05）。观察组不良反应发生率为1.67%，明显低于对照组的11.67%（χ2=3.885，P=0.048）。结论：丹心降糖通脉胶囊联合羟苯磺酸钙胶囊治疗DKD早期临床疗效显著，可有效降低血糖，改善肾功能及血液流变学指标，不良反应发生率低。

关键词 糖尿病肾病;丹心降糖通脉胶囊;羟苯磺酸钙胶囊;临床疗效;肾脏功能;血液流变学;不良反应

Abstract Objective：To investigate the clinical efficacy of Danxin Jiangtang Tongmai Capsule combined with calcium dobesilate capsule in the treatment of early diabetic kidney disease（DKD）.Methods：A total of 120 patients with early DKD from January 2018 to January 2019 in Xi′an Hospital of Traditional Chinese Medicine were selected as the research objects and were divided into a control group and an observation group by random number method with 60 cases in each group.Both groups were given general treatment.The control group was given calcium dobesilate capsule on this basis.The observation group was treated with Danxin Jiangtang Tongmai Capsule combined with calcium dobesilate capsule.The total 24-hour urinary protein was measured by biuret method，and the urinary albumin excretion（UAE） was calculated.The clinical efficacy of the two groups of patients were compared.The renal function，blood biochemical indexes and hemorheology indexes were measured before and after treatment，and the adverse reactions were observed.Results：The total effective rate of the observation group was higher than that of the control group（P<0.05）.Renal function indicators（UAE，BUN，Cr），blood biochemical indicators（HbA1c，FBG，2 h PBG） and hemorheological parameters（whole blood viscosity，plasma specific viscosity，hematocrit） were decreased，estimated glomerular filtration rate（eGFR） was increased.And the observation group had a larger change（P<0.05）.The incidence of adverse reactions in the observation group was 1.67%，which was significantly lower than 11.67% in the control group（χ2=3.885，P=0.048）.Conclusion：The treatment of DKD by Danxin Jiangtang Tongmai Capsules combined with calcium dobesilate capsules has a significant clinical effects in the early stage，which can effectively reduce blood glucose and improve renal function and hemorheological indexes，with a low incidence of adverse reactions.

Keywords Diabetic nephropathy; Danxin Jiangtang Tongmai Capsules; Calcium dobesilate capsules; Clinical efficacy; Renal function; Hemorheology; Adverse reactions

中图分类号：R289.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.13.017

糖尿病肾病（Diabetic Kidney Disease，DKD）是糖尿病最主要的微血管并发症，是目前引起终末期肾病（End-stage Renal Disease，ESRD）的主要原因[1]。多种因素均可诱导DKD的发生，包括遗传因素、糖代谢异常、脂代谢紊乱、氧化应激、炎症反应、血管活性物质过度分泌等[2]。DKD常规治疗手段主要包括调脂、降糖、抗炎、控制血压等，虽然具有一定疗效，但是不良反应及用药禁忌较多，临床应用受限[3-4]。近年来研究结果显示，中医药治疗DKD取得良好疗效，且不良反应较少，在减小血糖波动，降低尿蛋白排泄量，改善肾功能等方面均有疗效。丹心降糖通脉胶囊是一种由我们自主研发的制剂，在六味地黄汤的基础上，添加白芍、天花粉、牡蛎、陈皮、砂仁等中药，临床上具有滋阴补肾，益气通脉之功效，治疗肾虚消渴证疗效确切。本研究旨在探究丹心降糖通脉胶囊联合羟苯磺酸钙胶囊治疗DKD早期的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2019年1月西安市中医医院收治的DKD早期患者120例作为研究对象，按照随机数字法分为对照组和观察组，每组60例。对照组中男36例，女24例;年龄45～65岁，平均年龄（52.48±7.29）岁，病程3～12个月，平均病程（5.15±2.03）个月。观察组中男33例，女27例;年龄47～65岁，平均年龄（53.81±8.12）岁，病程3～12个月，平均病程（5.15±2.03）个月。2组患者性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究已通过医院伦理委员会批准，编号：2018-3-211。所有患者均签署了知情同意书。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 1）糖尿病诊断参照1999年世界卫生组织（WHO）制定的2型糖尿病诊断标准;2）DKD诊断参照2014年中华医学会糖尿病学分会制定的《糖尿病肾病防治专家共识（2014版）》[5]，肾小球滤过率小于60 mL/（min·1.73 m2），出现持续性微量白蛋白尿，尿蛋白排泄率为30～300 mg/24 h。

1.2.2 中医辨证标准 参照中华中医药学会制定的《糖尿病肾病中医防治指南（2011版）》，临床上应结合糖尿病病史、临床表现、体征、病理检查，以及肾功能指标等综合判断。一般DKD患者糖尿病常在6～10年以上，临床表现除了糖尿病“三多一少”的典型症状外，可出现腰膝酸软、乏力倦怠、头晕耳鸣、水肿等症状;体征可表现为血压升高、面色黄白等;必要时结合肾穿刺结果。

1.3 纳入标准 1）符合上述诊断标准;2）病程3个月以上者;3）精神正常且配合治疗者。

1.4 排除标准 1）原发性肾病者：肾小球肾炎、肾盂肾炎、肾脏综合征等;其他继发性肾脏疾病：如高血压性肾病、肝源性肾损伤、狼疮性肾病等;2）严重心血管疾病患者、肝功能异常者;3）合并肿瘤者;4）持续发热、急慢性感染者;5）对研究用药过敏者。

1.5 脱落与剔除标准 1）严重不良反应;2）自行停药或减量;3）随访不满12周。

1.6 治疗方法 2组患者均给予一般治疗。

生活方式干预：1）低蛋白饮食：蛋白质每日摄入量不超过总热量的15%，且总热量不应超过患者维持接近理想体质量所需热量。2）适当运动：每周至少进行150 min的中等强度有氧运动。3）戒烟。4）常规药物治疗：包括降糖、降压、调脂治疗。

目标血糖：空腹血糖（Fasting Blood Glucose，FBG）4.4～7.0 mmol/L，餐后2小时血糖（2 Hours Postprandial Blood Glucose，2 h PBG）在4.4～8.0 mmol/L;糖化血红蛋白（HbA1c）6.5%～7.5%;对60岁以上的老年患者，根据患者自身情况适当放宽标准。

对照组在此基础上给予羟苯磺酸钙胶囊（西安利君制药有限责任公司，生产批号：20160420），3次/d，1粒/次，餐后服用。观察组给予丹心降糖通脉胶囊（西安市中医医院药剂科，生产批号：20170615）联合羟苯磺酸钙胶囊治疗。其中丹心降糖通脉胶囊由医院药剂科制剂室制备，羟苯磺酸钙胶囊服用方法同前。2组均连续治疗12周。

1.7 观察指标

1.7.1 肾功能指标测定 2组患者于治疗前后采用双缩脲法测定24 h尿蛋白总量，计算24 h尿微量清蛋白排泄率（Urinary Albumin Excretion，UAE）。采用全自动生化分析仪（强生公司，美国，型号：VITROS350）测定血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr），估算肾小球滤过率（Estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR）。

1.7.2 其他生化指標测定 采用全自动生化分析仪测定其他生化指标，包括糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、餐后2小时血糖（2 h PBG）。

1.7.3 血液流变学指标检测 采用全自动血液流变分析仪（美国强生公司，型号：VITROS350）测定血液流变学指标，包括全血黏度、血浆比黏度、红细胞压积。

1.7.4 不良反应 观察并记录治疗过程中出现的不良反应，必要时停药，给予对症治疗。

1.8 疗效评定标准 根据《中药新药临床研究指导原则》[6]进行临床疗效评价：显效，患者UAE减少2个“+”，血液流变学指标明显改善（P<0.001），或24 h UAE降低量≥50%，临床症状基本消失;有效，患者UAE减少1个“+”，血液流变学指标有所改善，或24 h UAE降低量>30%，临床症状有所缓解;无效，UAE降低量较小或基本没变化，临床症状持续或加重。临床有效率（%）=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.9 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件对数据进行处理分析。计量资料以均值±标准差（±s）表示，采用t检验;临床疗效评价为等级资料，以频数及频率表示，采用秩和检验进行分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较 治疗后对照组临床有效率低于观察组，差异有统计学意义（U=2.258，P=0.024）。见表1。

2.2 2组患者肾脏功能比较 2组患者治疗前UAE、eGFR、BUN、Cr水平差异无统计学意义（P>0.05），2组治疗后UAE、BUN、Cr水平均降低，eGFR升高，且观察组变化更大，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 2组患者血液生化指标比较 2组患者治疗前HbA1c、FBG、2 h PBG水平，差异无统计学意义（P>0.05），2组治疗后上述指标均降低，且观察组降低幅度更大，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 2组患者血液流变学指标比较 2组患者治疗前血液流变学指标（全血黏度、血浆比黏度、红细胞压积）水平差异无统计学意义（P>0.05），2组治疗后上述指标均降低，且观察组降低幅度更大，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 安全性评价 所有患者未见严重不良反应，肝肾功能均未见明显异常，常见的不良反应包括恶心、腹泻、局部过敏反应等，及时对症治疗后均缓解。其中观察组不良反应发生率为1.67%（1/60），明显低于对照组不良反应发生率11.67%（7/60），差异有统计学意义（χ2=3.885，P=0.048）。

3 讨论

随着我国经济的快速发展，人民生活水平及饮食结构发生了巨大改变，糖尿病发生率呈现逐年上升的趋势，预计到2035年，我国糖尿病新增病例可达美国、日本及其他发达国家的2倍之多[7-8]。随着医学的发展及各种诊疗手段的开展，糖尿病患者带病生存时间逐渐延长。DKD作为常见的糖尿病并发症，发病机制尚未完全明确，可能与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin Angiotensin Aldosterone System，RAAS）激活相关[9]。RAAS启动后会导致血液黏度增高，血小板黏附能力增强，醛固酮过度分泌，从而促进炎症介质及其他活性因子的分泌及活化，促进氧化应激反应，导致肾脏功能不可逆性损伤。中华医学会糖尿病学分会将DKD分为5期，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期均为早期DKD，具有肾小球基底膜增厚及系膜增宽的病理特点，和间歇性或持续性微量蛋白尿的临床特征[10]。若不积极进行干預，DKD一旦发展为终末期肾病（End-stage Renal Disease，ESRD），肌酐清除率将不可逆地下降，对肾脏功能的损伤也将持续加重，因此针对早期DKD患者进行有效的治疗，对于其肾脏功能的保留和生命质量的提高，具有重要意义。

羟苯磺酸钙是一种毛细血管保护剂，对微血管壁的生理功能有调节作用，可以增加血管通透性和降低阻力[11]。首先从血液流变学上降低血浆黏稠度，降低血小板的凝集，抑制血小板聚集因子的数量及活性，从而防止血栓形成;其次也能将多余的细胞间液向淋巴引流，从而减少水肿，改善DKD患者下肢沉重的症状;最后还可抑制血管活性物质对微血管引起的高通透作用，改善基底膜胶原的生物合成。吴晓明等[12]对94例DKD患者进行对照研究，发现相较于常规治疗的患者，应用羟苯磺酸钙的患者临床症状明显缓解，肾功能得到改善，没有出现明显的不良反应发生率。然而针对DKD的发病机制，仅仅从血液流变学的角度减缓DKD的病情进展可能力度不够，持续的高血糖或者血糖波动可加重肾脏损害，同时还可增加心血管疾病的危险性，因此对于DKD患者血糖的长期控制与监测也十分重要。

在中医学中，虽然没有关于DKD的病名记载，但是根据中医学的辨证论治原则，可将其归为“肾消”“水肿”“虚劳”“关格”等范畴。李泉清和王华[13]研究羟苯磺酸钙联合黄葵胶囊对DKD的疗效，发现联合治疗对于尿素及内皮素的分泌有抑制作用，可以降低尿清蛋白的排泄率，改善患者蛋白尿的情况，可以缓解甚至逆转早期DKD的进展。辨证后的中药方剂凸显了中医学对于DKD的治疗优势，即多靶点的共同作用。丹心降糖通脉胶囊是一种由自主研发的制剂，以六味地黄汤为基础，加以丹参、人参、黄芪等药味，治疗肾虚消渴证疗效确切。本研究应用丹心降糖通脉胶囊联合羟苯磺酸钙胶囊治疗DKD早期患者，发现联合观察组的有效率高于单用羟苯磺酸钙组，且联合治疗的不良反应发生率也明显低于单用羟苯磺酸钙组。可能是因为羟苯磺酸钙主要是从血液流变学方面改善DKD患者的临床症状，联用丹心降糖通脉胶囊后又稳定了血糖，防止血糖波动，两方面共同作用，疗效更为显著。羟苯磺酸钙胶囊主要成分为2，5-二羟基苯磺酸钙-水合物，是一种化学成分，对胃肠道有较大的刺激，所以对照组的不良反应多见于恶心、腹泻等，偶见于过敏反应[14]。因丹心降糖通脉胶囊为多组分的中药提取物，作用较为温和，对于胃肠道可以起到一定的保护作用，二者联用可以减少不良反应的发生。

本研究也对治疗前后患者生化指标和血液流变学指标进行了检测，发现经治疗2组生化指标（HbA1c、FBG、2 h PBG水平）及血液流变学指标（全血黏度、血浆比黏度、红细胞压积）均降低，且经联合治疗的患者上述指标水平下降更为明显。可能是因为丹心降糖通脉胶囊具有多个组分，以六味地黄汤为基础，其中熟地黄益髓填精，稳固先天之本;山萸肉固脱涩精，肝肾同补;山药补益脾阴，保固后天之本。三者合用，肝脾肾同补，针对“肾消”等证，从根本上改善肾功能。组方增加了丹参、人参等药味[15]。其中丹参现代药理学认为其对于血糖具有双向调节的作用[16]。其中的主成分丹参酮对于血糖的影响取决于患者自身的血糖水平，可以稳定血糖，减小血糖的波动[17]。人参可明显改善胰岛素抵抗的情况，增加患者自身胰岛素的敏感性，降低患者空腹血糖及空腹胰岛素释放量，改善DKD患者“消渴”等症状，缓解临床症状[18]。辅以白芍、牡蛎，以养血柔肝、滋阴潜阳，稳定DKD早期患者血压情况，减小血压波动，改善血液流变学指标[19];陈皮、砂仁，以理气健脾，燥湿化痰，调节患者痰湿体质，缓解痞满等症状[20];天花粉等清泻的药物，与补益的药物同用，纵观全方，使之扶正而不助邪[21]。

综上所述，丹心降糖通脉胶囊联合羟苯磺酸钙胶囊治疗糖尿病肾病早期临床疗效显著，可有效降低血糖，改善肾功能及血液流变学指标，无明显不良反应，可应用于临床治疗。后期可进一步针对各药味的药效物质基础进行研究，从药理学角度论述丹心降糖通脉胶囊的作用机制。

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（2019-04-29收稿 责任编辑：张雄杰）