复方益肝灵胶囊预防抗结核药物性肝损伤的血清学指标Meta分析

李萌 柏兆方 章从恩 马致洁

摘要 目的：通过Meta分析方法，系统评价复方益肝灵胶囊在预防抗结核药物肝损伤方面的临床疗效。方法：通过检索国家知识基础设施数据库（CNKI）、中国学术期刊数据库（CSPD）、中文科技期刊数据库（CCD）、中国生物医学文献数据库（CBMdisc）及PubMed数据库，收集复方益肝灵胶囊在预防抗结核药物肝损伤方面的临床随机对照试验数据，通过RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果：共纳入文献9篇，累计患者1 674例。Meta分析结果显示，复方益肝灵胶囊可显著降低谷草转氨酶（MD=-14.78，95%CI为-21.36～-8.21，P<0.000 1）、谷丙转氨酶（MD=-4.31，95%CI为-7.09～-1.52，P=0.002）、总胆红素（MD=-1.31，95%CI为-3.44～0.83，P=0.001）水平，可显著降低肝损伤率（MD=0.37，95%CI为0.30～0.45，P<0.000 01）。结论：复方益肝灵胶囊预防抗结核药物肝损伤疗效确切。

关键词 复方益肝灵胶囊;肺结核;肝损伤;预防;血清指标;Meta分析

Abstract Objective：We systematically evaluated the clinical efficacy of Fufang Yiganling Capsules in the prevention of anti-tuberculosis drug-induced liver injury by Meta-analysis system.Methods：Randomized controlled trials of oral Fufang Yiganling Capsules in the prevention of anti-tuberculosis drug-induced liver injury were collected by searching China National Knowledge Infrastructure（CNKI），China Science Periodical Database（CSPD），Chinese Citation Database（CCD），China Biology Medicine disc（CBMdisc） and PubMed databases.Meta-analysis was performed by RevMan 5.3 software.Results：A total of 9 pieces of literature were included，with a total of 1 674 patients.Meta-analysis showed that Fufang Yiganling Capsules was able to decrease the levels of Aspartate aminotransferase[MD=-14.78，95%CI（-21.36 to -8.21），P<0.000 1]，Alanine aminotransferase[MD=-4.31，95%CI（-7.09 to -1.52），P=0.002] and Total bilirubin[MD=-1.31，95%CI（-3.44 to 0.83），P=0.001] significantly，thereby reducing the rate of liver injury[MD=0.37，95%CI（0.30 to 0.45），P<0.000 01] significantly.Conclusion：Fufang Yiganling Capsules in the prevention of anti-tuberculosis drug-induced liver injury had definite curative effects.

Keywords Fufang Yiganling Capsules; Tuberculosis; Liver injury; Precaution; Serum indexes; Meta-analysis

中图分类号：R284;R529.3文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.13.011

肺结核病是呼吸系统疾病中一种具有传染性的慢性疾病。其发病因素较多、机制复杂、病程长，一般需要6～8个月联合用药治疗[1]。目前临床主要使用利福平、吡嗪酰胺、异烟肼等，但这些药物对肝脏均有不同程度的毒性，长期服用易造成蓄积而引发肝损伤，从而严重影响患者的生命质量，加重患者的心理负担[2]。故临床上治疗肺结核病时常需联合使用保肝药物，以预防抗结核药物对肝脏的损伤[3]。

复方益肝灵胶囊制剂主要成分是五味子提取物和水飞蓟素，具有降低转氨酶、保护肝细胞、抗肝纤维化等作用[4]。临床上常与抗结核药物联合使用，来减少或避免药物性肝损伤的发生发展[5]。

为了更客观地评价复方益肝灵胶囊预防抗结核药物性肝损伤（Anti-tuberculosis Drug-induced Liver Injury，anti-TB DILI）的臨床效果，本研究收集了自2005年至2018年中复方益肝灵胶囊在预防anti-TB DILI方面的临床研究文献，采用RevMan 5.3软件，对纳入的文章进行Meta分析，通过数字化指标来客观评价复方益肝灵胶囊在预防anti-TB DILI方面的临床效果及可行性，为临床更好地治疗结核病，预防药物性肝损伤提供一定的数据支持。

1 资料与方法

1.1 文献检索 参考Cochrane协作网所制定的随机对照试验的检索策略[6]，分别在国家知识基础设施数据库（CNKI）、中国学术期刊数据库（CSPD）、中文科技期刊数据库（CCD）、中国生物医学文献数据库（CBMdisc）及PubMed数据库中，以中文“复方益肝灵胶囊”“结核”和“药物性肝损伤”为检索词进行检索;在PubMed数据库中，以英文“Fufang Yiganling”“tuberculosis”和“drug-induced liver injury”为检索词进行检索，以上所有数据库的检索年限为2005年1月1日至2019年1月1日。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究对象 临床诊断为肺结核的患者，不限制患者年龄、性别、种族、出生地以及疾病进程，为初治肺结核患者。

1.2.2 研究类型 国内以及国外已经公开发表的文献，关于复方益肝灵胶囊在预防抗结核药物所致肝损伤方面的临床随机对照试验，不限研究年限及语言[7]。

1.2.3 干预措施

对照组患者采用常规抗结核化疗药物治疗，化疗采取2HREZ/4HRE方案：H（异烟肼片），R（利福平片），E（盐酸乙胺丁醇片），Z（吡嗪酰胺片），可加服保肝药物，如：葡醛内酯片。观察组在常规抗结核化疗药物治疗的基础上加服复方益肝灵胶囊，连续治疗6～12个月[8]。

1.2.4 质量评价标准

根据Cochrane协作网提供的RevMan 5.3统计软件做出风险偏倚评估表，对筛选文献进行质量评估。筛选及偏倚评估图见图2～3。

1.3 排除标准 1）观察类研究;2）病例报告;3）动物或生物实验等基础研究;4）文摘、综述以及经验总结类文献;5）样本量小于10的研究;6）无法获得全文的文献;7）未公开发表的研究[9]。

1.4 诊断标准

各文献中的患者情况均符合中华医学会结核病学会制定的“肺结核诊断和治疗指南”标准[10]。

1.5 资料提取

由2名研究者根据纳入、排除标准独自进行文献筛选，按照先筛选文献标题名和摘要，再经过阅读文献内容进行筛选，排除明显不相关文献并进行交叉核对，意见不同时交由第三者进行裁决，使筛选文献包含以下内容：第一作者姓名、发表年份、病例数、疗程时间、干预措施、结局指标。

1.6 统计分析

根据“随机对照临床试验的Meta分析规范报告”的要求，采用RevMan 5.3软件对纳入文献进行统计分析。所纳入文献均以谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、总胆红素（TBIL）以及治疗后的肝损伤率作为本研究的分析数据[11]，各个效应量均以95%置信区间（95%CI）表示。

采用Chi2作为所纳入文献之间检验异质性的方法，若I2≤50%，P≥0.1，则说明本研究所纳入的文献之间不存在统计学异质性，则选择固定效应模型进行分析;若I2>50%，P<0.1，則说明本研究所纳入的文献之间存在统计学异质性，需要选取随机效应模型来进行合并分析，并分析可能导致异质性产生的原因[12]。最终结果以森林图表示。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 共搜索得文献89篇。通过筛选标题和摘要剔除观察类研究、病例报告、动物或生物实验等基础性研究文献、文摘或综述类文献、经验总结性文献以及重复题录等文献共76篇[7]，最终下载文献13篇。通过下载之后阅读全文，除去样本量小于10、实验数据不完整、非随机对照试验、结局指标与本研究所需不符、数据报道重复、观察组与本研究纳入标准不符等文献4篇，最终纳入文献9篇（图1）。其中最大样本量384例，最小样本量80例，合计1 674例。

2.2 纳入文献研究表和风险偏倚 纳入的9项研究都提到了随机化分组。见表1。有2篇文献结果纳入不全[14-15]，因此，纳入研究的偏倚风险较高。只有1篇文献[16]说明使用了盲法，其他试验均未提及分配隐藏、盲法、人员和结果评估。见图2～3。

2.3 Meta分析

2.3.1 谷草转氨酶水平Meta分析结果 Chi2检验显示，I2=97%（>50%），P<0.000 01，说明所纳入的文献之间存在异质性，则选择随机效应模型，并对发表偏倚进行分析[21]。采用复方益肝灵胶囊预防anti-TB DILI的患者血清中谷草转氨酶显著低于对照组患者（MD=-14.78，95%CI为-21.36～-8.21，P<0.000 1）。见图4。

2.3.2 谷丙转氨酶水平 Chi2检验显示，I2=89%（>50%），P<0.000 01，说明所纳入文献之间存在异质性，故选择随机效应模型，并对发表偏倚进行分析。采用复方益肝灵胶囊预防anti-TB DILI的患者血清中谷丙转氨酶显著低于对照组患者（MD=-4.31，95%CI为-7.09～-1.52，P=0.002，<0.01）。见图5。

2.3.3 总胆红素水平Meta分析结果 Chi2检验显示，I2=100%（>50%），P<0.000 1，说明所纳入文献之间存在异质性，故选择随机效应模型，并对发表偏倚进行分析。采用复方益肝灵胶囊预防anti-TB DILI的患者血清中总胆红素显著低于对照组患者（MD=-1.31，95%CI为-3.44～0.83，P=0.001）。见图6。

2.3.4 肝损伤率Meta分析结果 Chi2检验显示，I2=0%（<50%），P=0.55（>0.1），说明所纳入文献之间不存在异质性，故选固定效应模型进行Meta分析。采用复方益肝灵胶囊预防anti-TB DILI的肝损伤率显著低于对照组（RR=0.37，95%CI为0.30～0.45，P<0.000 01）。见图7。

3 讨论

3.1 结核药物肝损伤现状 随着药物的滥用与联合用药的增多，药物性肝损伤已经是较为严重与常见的药源性疾病。在我国，由抗结核药物引起的肝损伤占全部药物性肝损伤的30%以上，且未得到较好控制[22]。目前anti-TB DILI的发病机制尚不完全确切，主要机制包括肝细胞中毒性肝损伤和过敏反应性肝损伤两类[23]。其中绝大多数anti-TB DILI为中毒性肝损伤。目前在临床上，针对不同人群采取区别化预防治疗，例如高龄患者、孕妇病毒感染等患者进行密切监控，如出现anti-TB DILI应立即停药;由过敏反应导致的anti-TB DILI建议更换激素进行对症治疗，而对于大多数成人患者，多采用同时服用保肝药物进行随症治疗。但目前保肝药物预防效果仍存在争议，故尚需更确切的基础研究以及临床数据支持。

3.2 复方益肝灵胶囊预防结核药物肝损伤的临床疗效

anti-TB DILI在所有使用抗结核药的患者中发生率超过30%[24]，一旦发生则会中断治疗或更改治疗方案，延缓疾病治疗进程。保肝药物的选择与使用便成为保证抗结核治疗的关键。临床常规使用葡醛内酯片辅助治疗anti-TB DILI，但因其特异性较差和胃肠不适等不良反应导致治疗效果欠佳。

复方益肝灵胶囊是主要成分为五仁醇浸膏和水飞蓟素的复合制剂。水飞蓟素能够维持细胞膜流动性，保护肝细胞膜功能，同时活化肝细胞微粒体酶活性，加速肝细胞代谢解毒的功能[25]。同时，五仁醇浸膏可滋补肝肾，清热解毒，提高患者机体自身免疫力，现代药理学研究表明，其具有显著降低血清中ALT水平的作用，修复已受损的肝细胞。我们系统回顾了近15年中1 674例患者使用复方益肝灵胶囊治疗anti-TB DILI的临床病例，各纳入文献均表明复方益肝灵胶囊能够显著降低肝损伤率并能显著降低患者血清中ALT、AST及TBIL水平。同时，所有纳入文献均未报道严重药物不良反应发生，患者依从性较好，使用便捷。

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（2019-08-04收稿 责任编辑：张雄杰）