抗衰老“钥匙” 或许藏在骨骼中

慕子岚

过去，人们一直认为，骨骼主要是一种机械结构，其主要作用是“身体组织的脚手架”。但科学家通过多年研究发现，骨骼实际上是一种活器官。从记忆、食欲、肌肉健康，到生育力、新陈代谢，它在调节一系列身体过程中发挥作用。其中，骨骼所产生的一种激素——骨钙素，有朝一日可能为肌肉减少症、记忆力衰退等年龄相关健康问题提供新的治疗途径。

“活骨骼”开辟研究新领域

20世纪90年代初，年轻科学家热拉尔·卡森蒂的一次偶然发现，改变了人们对骨骼及其在身体中所扮演的角色认识。骨钙素是骨骼中最丰富的蛋白质之一。当时，卡森蒂怀疑骨钙素在骨骼重塑过程中起着至关重要的作用——骨骼会不断地新陈代谢并积极生长，这使我们能够在儿童和青少年时期快速成长，也能够从骨折等损伤中复原。

为了研究这个问题，他进行了一个基因敲除实验，从小鼠身上去掉了负责骨钙素合成的基因。然而，令他失望的是，这似乎没有给突变小鼠带来任何明显的骨骼缺陷。但随后，卡森蒂注意到了一些意想不到的事情：虽然小鼠的骨骼发育正常，但它们看起来明显发胖，且有认知障碍。

“没有骨钙素的小鼠葡萄糖代谢增加，而且它们看起来有些愚蠢，学习能力不强，还显得有点沮丧。”卡森蒂的前同事马蒂厄·费伦说。他现在是蒙特利尔临床研究所骨生物学研究室负责人。

卡森蒂和他的团队花了相当长时间才明白，骨钙素究竟是如何影响这些功能的。15年后，卡森蒂团队发表了一系列具有里程碑意义的发现，彻底改变了人们对骨骼的看法。

“过去我们认为，骨骼只是一个简单的器官。作为一个矿化组织，它并没有与其他器官组织沟通的想法。但这一认识已经改变。”美国约翰霍普金斯大学肌肉骨骼研究中心骨科手术教授托马斯克·莱门斯说，“卡森蒂开创了骨骼参与身体其他组织沟通的理念，这在以前并没有被真正理解或研究过”。

人们现在知道，骨骼通过产生自己的激素、在血液中循环的蛋白质，参与到一个信号网络中，与其他器官沟通。卡森蒂的小鼠最终让他意识到，骨钙素其实就是这样一种激素，深入了解它的功能，可能会对未来的公共健康干预产生影响。

“骨骼可以产生一种影响新陈代谢的激素，这想法最初是有点令人震惊。”费伦说，“但此后这一结果得到其他科学家的证实。这为骨骼研究开辟了一个全新的领域。”

扭转与年龄相关的衰退

随着年龄的增长，我们每个人都不可避免地流失骨量。研究表明，人类的骨量在20多岁时达到顶峰;随后，骨量缓慢下降，最终可能导致身体虚弱和老年骨质疏松症等疾病。

过去十年，新的研究发现表明，骨量的减少也可能与肌肉的衰弱有关——医学上称之为 “肌肉减少症”。此外，许多衰老带来的记忆和认知问题，似乎都与血液中的骨钙素水平有关。研究表明，骨钙素影响着体内许多其他激素。

“骨钙素在肌肉中的作用是增加产生ATP（磷酸三腺苷）的能力，ATP是我们运动的燃料。”卡森蒂说，“在大脑中，骨钙素调节大多数神经递质的分泌，这些神经递质是有记忆力的。人类骨钙素的循环水平在中年左右会下降，这大约也是某些生理功能开始下降的时候，比如记忆力和运动能力。”

近年来，卡森蒂进行的一系列实验表明，通过注射提升老年小鼠体内骨钙素的水平，可以逆转许多与年龄有关的疾病。

“骨钙素似乎能够逆转大脑和肌肉中的衰老表现。”他说，“了不起的是，如果给老年小鼠注射骨钙素，它的记忆力会有所恢复，运动能力也恢复到了年轻小鼠的水平。这些发现使得骨钙素从医学的角度来看，具有极大的潜在吸引力。”

科学家们还发现，人类可以通过运动来自然地维持血液中骨钙素的水平。这一点很直观，因为一直以来，体育锻炼都被认为具有抗衰老的作用。“如果你经常锻炼，那么它就会刺激你的骨骼制造更多的骨钙素，这将对肌肉和大脑产生有益影响。”费伦说，“从流行病学研究中我们知道，比起久坐不动的人，在衰老过程中，那些热衷体育锻炼的人认知能力下降更缓慢。”

进一步研究还表明，在青少年时期和成年早期多运动，可在以后的生活中持续对骨骼和其他方面的健康产生保护作用。“我认为，这可以加强人们在青春期和成年早期积极活动的信息。”费伦说，“这将帮助他们达到更高的峰值骨量，保护他们免受与骨钙素下降有关的年龄相关问题的影响。”

利用骨激素开发新药

然而，骨钙素并不是唯一引起科学家注意的骨激素。在梅奥诊所，桑迪普·科斯拉一直在研究一种叫作DPP4的激素，这种激素是由骨骼外层的破骨细胞制造的，似乎在调节血糖方面发挥着作用。

科斯拉对这种激素特别感兴趣，因为药物地诺单抗是临床上用于治疗骨质疏松的处方药，用于减缓骨质流失。但它似乎对DPP4也有积极的影响。在近期发表的一项相关研究中，他注意到该药物还同时改善了糖尿病的症状。“这表明，也许这种药物可以同时治疗骨质疏松症和糖尿病。”科斯拉说，“我们现在希望对这些观察结果进行跟踪，并通过随机对照试验进行测试。”

然而，骨钙素具有预防与年龄相关的许多方面的衰退的潜力，仍是骨骼研究的主要课题。卡森蒂正在研究一种人工增加血液中骨钙素水平的方法，还申请了利用它治疗认知障碍的专利。

“我们希望开发一种调节骨钙素的分子。”他说，“我们正在探索各种方法，希望最终会找到一些药物来治疗与年龄相关的疾病，如肌少症和记忆力下降。这不仅会让老年人受益，而且任何因髋关节骨折或其他疾病而导致肌肉功能下降的人，也可从中获益。”

费伦表示，针对骨钙素的药物将通过刺激骨量增加来实现更广泛的健康效益。

然而，仍有很多障碍需要克服。例如，单纯靠注射骨钙素，未必能在人体中起到治疗作用。“这样的治疗往往更昂贵，也更困难，因为蛋白质注射剂的半衰期并不长。”费伦表示，他的实验室正在开发一种更稳定的骨钙素，这样它就能在体内停留更久，但最好的解决方案是开发出某种小分子药物。

卡森蒂的发现也让科学家们思考一个更深奥的问题：骨骼当初是如何发展出产生骨钙素等激素的能力的？他本人认为，答案就在我们的进化史深处——求生的本能进化出了骨钙素。为了躲避捕食者，人类需要骨骼能向肌肉发出奔跑的信号，这是由骨钙素介导的。為了生存，人类还需记住哪里可以找到食物，或一个小时前捕食者在哪里，这样的记忆过程是由骨钙素调节的——越来越多的人认为，它是作为一种帮助动物逃离危险的生存激素而进化产生的。

（摘自2020年12月20日《文汇报》）