血清sST2、apelin和CPP水平与心力衰竭患者预后的相关性分析

余 鹏， 曾文飞， 林凯玲， 余惠珍*

1.福建医科大学省立临床医学院，福州 350001 2.福建省立医院南院(福建省立金山医院)内科，福州 350001 3.福建省老年病重点实验室，福州 350001

心力衰竭是各种心血管疾病的严重阶段和晚期表现。我国住院心衰患者的病死率为4.1%[1]，欧洲70岁以上老年人群心力衰竭年死亡率甚至达8.2%[2]。近年来终末期心力衰竭的诊治进展欠理想，早期预测有利于改善心力衰竭患者预后。

N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)是最早应用的心力衰竭预后判断指标[3]。近年来有研究[4-5]发现，反映心肌纤维化情况的可溶性生长刺激表达基因2蛋白(soluble suppression of tumorigenicity-2，sST2)和反映血管内压力水平的和肽素(copeptin，CPP)与心力衰竭预后相关。然而，目前鲜见关于反映心血管收缩舒张功能的apelin[6]与心力衰竭预后相关性的报道，同时血清NT-proBNP、sST2、CPP、apelin联合预测心力衰竭预后的价值尚不明确。本研究旨在探讨血清NT-proBNP、sST2、CPP和apelin水平与心力衰竭预后的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年11月至2020年5月在福建省立金山医院诊断为心力衰竭的患者140例，诊断均符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[7]中心力衰竭诊断和分类标准。排除知情后拒绝入组者10例、资料不完整者5例、无法随访者6例，最终有119例患者纳入本研究。根据入院后首次心脏彩超测定的左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)结果，将119例心力衰竭患者分为射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced EF，HFrEF，LVEF<40%)组(n=31)、射血分数中间值心力衰竭(heart failure with middle-range EF，HFmrEF，LVEF 40%～49%)组(n=21)和射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved EF，HFpEF，LVEF≥50%)组(n=67)。根据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》给予患者规范化治疗，并长期门诊面访或电话随访不同射血分数心力衰竭分组患者出院后7 d、1个月、3个月、6个月、12个月、24个月的生存情况，主要终点事件为心血管死亡，随访12～517 d，中位随访407(295，476)d。

1.2 观察指标 收集患者基线特征，包括年龄、性别、心血管病病史、用药史、吸烟饮酒史。规范测定收缩压、舒张压、心率、身高、体质量，计算体质量指数。采集入院当天血常规(白细胞、血红蛋白、血小板)、尿蛋白、血清生化(白蛋白、总胆红素、丙氨酸氨基转移酶、血脂、血糖、尿酸、尿素氮、肌酐、钠、钾)、肌钙蛋白I、NT-proBNP。入院当天进行心脏彩超(GE Vivid E9心血管彩超机)检查，由2名超声科高年资主治医师在胸骨旁长轴双腔心切面测定左心房长径及左心室舒张末期内径，在心尖部四腔心切面测定右心房横径、右心室舒张末期内径及射血分数。

采集所有患者入院当天的血清样本，用罗氏公司酶联免疫吸附仪，采用酶联免疫吸附法测定sST2、apelin、CPP水平，试剂均由海联生物科技公司提供，试剂批号分别为ml060123-C、ml063695-C、ml058566-C。

2 结 果

2.1 基线资料 119例心力衰竭患者中，男性74例、女性45例，平均(74.3±12.0)岁。前4位心力衰竭病因分别为冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病；56例，47.1%)、高血压性心脏病(23例，19.3%)、瓣膜性心脏病(20，16.8%)、扩张型心肌病(9例，7.6%)，患者死亡率分别为21.4%、17.4%、20.0%、11.1%，以冠心病患者的死亡率最高。

结果(表1)显示：不同分组间性别、收缩压、脉压、体质量指数、血清尿素氮、糖化血红蛋白、左心室舒张末期内径、右心房横径、右心室舒张末期内径、射血分数、使用盐皮质激素受体拮抗剂比例差异均有统计学意义(P<0.05)，其他指标差异无统计学意义。

2.2 各组间lg(sST2)、apelin、lg(NT-proBNP)和CPP水平比较 结果(表2)显示：3组间lg(sST2)、lg(NT-proBNP)差异有统计学意义(P<0.05)，apelin、CPP差异无统计学意义。

表2 各组患者患者lg(sST2)、apelin、lg(NT-proBNP)、CPP水平比较

2.3 lg(sST2)、apelin、lg(NT-proBNP)和CPP水平间的相关性分析 Pearson相关性分析结果(图1)显示：lg(sST2)与apelin(r=0.76)、lg(sST2)与CPP(r=0.85)、apelin与CPP(r=0.89)相关(P<0.01)，而lg(NT-proBNP)与lg(sST2)、apelin、CPP均无明显相关性。调整年龄、收缩压、舒张压、脉压、心率、体质量指数、血红蛋白、白蛋白、尿酸、糖化血红蛋白、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)等因素后，偏相关分析显示：lg(sST2)与apelin(rs=0.75)、lg(sST2)与CPP(rs=0.84)、apelin与CPP(rs=0.88)均相关，具有统计学意义(P<0.01)。

图1 lg(sST2)、apelin、CPP、lg(NT-proBNP)水平间的Pearson相关性分析散点图

2.4 lg(sST2)、apelin、lg(NT-proBNP)和CPP的多元一般线性模型分析 结果(表3)显示：调整年龄、收缩压、舒张压、脉压、心率、体质量指数、血红蛋白、白蛋白、尿酸、糖化血红蛋白、总胆固醇、HDL-C、LDL-C等因素后，各组间lg(NT-proBNP)水平的差异有统计学意义(F=3.49，P=0.03)；各组间lg(sST2)、apelin、CPP差异无明显统计学意义。

2.5 各组患者心血管死亡情况 随访期间心血管死亡21例，累计死亡率17.6%。结果(表4、图2)显示：随着随访时间延长，HFrEF、HFmrEF、HFpEF组累计心血管死亡率逐步升高，随访24个月时分别为29.0%、23.8%、10.4%(P=0.04)。

表3 lg(NT-proBNP)多元一般线性模型分析

表4 各组患者的累计心血管病死亡率 n(%)

图2 各组患者Kaplan-Meier生存曲线

2.6 患者心血管死亡的Cox回归分析 将上述相关因素纳入多元Cox回归分析，结果显示：NT-proBNP、血清尿素氮水平是预测心力衰竭患者心血管死亡的独立危险因素，风险比(hazard ratio, HR)及95%可信区间(confidence interval, CI)分别为1.23(1.03～1.46)和1.14(1.04～1.25)；使用盐皮质激素受体拮抗剂是预后保护因素(HR=0.21，95%CI 0.05～0.83；而sST2、apelin、CPP水平与预后无关。

3 讨 论

随着我国老龄化社会进展和心血管疾病发病增加，心力衰竭的发病率和患病率进一步升高。有研究[8]显示，我国住院心力衰竭患者住院期间死亡率可达4.1%，扩张型心肌病引起的心力衰竭患者1年内死亡率达25%、5年内死亡率可达50%[9]。住院心力衰竭患者心力衰竭多由冠心病、高血压和扩张型心肌病引起，纽约心功能分级一般为Ⅱ～Ⅳ级，严重影响患者的生活质量，更需引起临床医生的关注[10]。

心力衰竭时心肌应力和室壁张力增加，心室肌分泌的脑钠肽前体(pro-brain natriuretic peptide，proBNP)可进一步裂解为有生物学活性的脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)和无活性的NT-proBNP。由于NT-proBNP具有更长的半衰期和稳定性，较早用于心力衰竭的诊断、鉴别和预后判断，且适用于HFrEF、HFmrEF和HFpEF的预后判断[11]。本研究Cox回归分析结果再次验证了NT-proBNP对心力衰竭预后的预测意义。

ST2是白细胞介素1(interleukin-1，IL-1)受体家族的一员，由淋巴细胞分泌，有2种亚型，分别为血清可溶性亚型(sST2)和细胞膜结合型ST2L。当sST2水平较低时，其配体IL-33与ST2L结合，进而保护心脏；当sST2水平升高时，竞争性与IL-33结合，使IL-33无法与ST2L结合，抑制IL-33的心脏保护作用，进而导致心肌细胞死亡、心肌组织纤维化、心肌重塑和心力衰竭发生。与NT-proBNP不同，sST2受年龄、性别、体质量指数、心力衰竭病因以及肾功能不全和心房颤动等合并症的影响较小[12]，且对急性和慢性心力衰竭患者均有很好的预后预测价值[13-14]，甚至有研究认为其对心力衰竭预后的预测价值优于其他心脏生物标志物(包括BNP)[15]。本研究发现，不同射血分数心力衰竭患者间sST2水平差异有统计学意义，HFrEF组sST2水平高于HFpEF组和HFmrEF组。但Cox回归模型显示sST2并不是心力衰竭预后的影响因素，不同于既往研究的原因可能为本研究纳入样本量相对不足，而既往研究混杂因素排除不够。

精氨酸加压素又称抗利尿激素，是由丘脑合成、神经垂体分泌的一种参与血浆渗透压和容量调节的激素，在心血管疾病患者中水平常改变。但是循环中的精氨酸加压素由于半衰期短和不稳定性强，检测困难。CPP是前体精氨酸加压素的羧基端部分，在前体肽的加工过程中与精氨酸加压素平行分泌，比精氨酸加压素更稳定且易检测，因此被用来间接反映精氨酸加压素水平，进而反映循环的渗透压及容量情况。既往研究[16-17]表明，较高的循环CPP水平是心力衰竭患者死亡及不良心血管功能的独立预测因素。但本研究中不同射血分数心力衰竭患者间CPP水平差异无统计学意义，其水平也较既往报道[17](13.8～43.9 pmol/mL)稍低，其原因可能为留取标本时间和检测时间相隔较长，导致CPP不同程度降解，同时不排除随访时间较短、样本量不足等的影响。

apelin是G蛋白偶联受体-血管紧张素Ⅱ1型受体相关蛋白(APJ)的内源性配体，通过与APJ结合，发挥诱导血管舒张、增强心肌收缩力和血管生成等作用。研究[18]表明，心力衰竭患者血浆apelin水平在心力衰竭代偿期患者中不变或升高，但在心力衰竭失代偿期患者中表达下调。心力衰竭患者同步化治疗可改善apelin水平[19]；而静脉滴注apelin有利于心力衰竭的治疗[20-21]。这些研究结果提示，apelin水平下降可能是心力衰竭不良预后的标志，但apelin水平与心力衰竭死亡率之间相关性尚未明确。本研究发现，apelin 水平在不同射血分数心力衰竭患者间差异无统计学意义，Cox回归分析也未显示apelin与心力衰竭患者死亡率有相关性，提示apelin对心力衰竭预后的预测价值有限，可能与心力衰竭失代偿期患者中apelin水平偏低有关[20-21]，但是不排除缺乏健康和代偿期心力衰竭对照组引起的选择偏倚。

本研究Cox风险回归分析显示，尿素氮水平和心力衰竭的预后直接相关，排除年龄、性别、NT-proBNP等的影响后仍然相关，与既往报道[22]相类似，其原因可能为心力衰竭患者肾脏灌注不足，从而增加死亡风险。与其他研究[23]结果一致，本研究Cox风险回归分析还发现，使用盐皮质激素受体拮抗剂可以改善心力衰竭患者死亡率，尤其可改善射血分数降低的心力衰竭患者死亡率，其原因可能为心力衰竭失代偿期血管紧张素醛固酮系统过度兴奋。

本研究存在一定的局限性：(1)纳入的心力衰竭患者数量偏少，且未进一步针对心力衰竭不同病因进行分析；(2)随访时间相对较短，需要更长时间的随访；(3)仅随访心血管死亡情况，未能随访全因死亡及再入院等主要心脏不良事件。

综上所述，本研究发现sST2、CPP、apelin对心力衰竭预后均无明显的预测价值，但有待进行更严格的研究设计、更长时间的随访来评估上述指标对心力衰竭预后的预测意义。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。