血清 PLR、NLR、GSTP1、SCC-Ag联合检测对非小细胞肺癌的预后价值分析

郑良建，荣丽雯，袁梦珍，凌 华，张红艳

1.成都市第三人民医院肿瘤二科，四川成都 610031;2.四川省医学科学院/四川省人民医院(东院)检验科，四川成都 610101

肺癌是肺部原发性恶性肿瘤，列中国乃至全球恶性肿瘤发病和死亡之首[1]。非小细胞肺癌(NSCLC)为肺癌常见病理类型，占肺癌全部病例的80%～85%[2]。目前，NSCLC预后判断依赖于TNM分期，但是现有的分期系统不够完善，具有相同分期的患者仍会出现不同的预后结局。因此，临床上迫切需要有效的辅助指标来预测患者的预后情况，以实现患者治疗前的风险分层，精确指导其个体化治疗[3]。谷胱甘肽S转移酶P1(GSTP1)是肺重要的解毒酶，可以参与维持体内氧化还原状态平衡，并参与对致癌物质的降解和排泄[4]。鳞状上皮细胞癌抗原(SCC-Ag)是一种新型的肿瘤标志物，在多种恶性肿瘤发病过程中其水平可异常升高[5]。中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)和血小板/淋巴细胞比值(PLR)均为新型炎症指标，在诸多炎症性疾病和恶性肿瘤中有十分重要的评估价值[6]。但目前国内少见PLR、NLR、GSTP1、SCC-Ag与NSCLC预后关系的研究，为此，本研究分析了血清 PLR、NLR、GSTP1、SCC-Ag预测NSCLC预后的价值，希望为临床工作提供借鉴和参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究符合医学伦理学标准，并征得成都市第三人民医院医学伦理委员会批准。选取2016年1月至2017年7月成都市第三人民医院收治的131例NSCLC患者作为观察组，其中男78例，女53例；年龄18～80岁，平均(61.10±5.63)岁；平均体质量指数(22.34±2.91)kg/m2；吸烟史52例。另选取同期在成都市第三人民医院体检的60例健康者作为对照组，其中男37例，女23例；年龄20～78岁，平均(62.36±5.07)岁；平均体质量指数(22.47±2.38)kg/m2；吸烟史23例。两组受试者性别、年龄、体质量指数、吸烟史等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入和排除标准 纳入标准：(1)NSCLC经病理活检确诊[1]；(2)无远处纵隔淋巴结转移和远处转移；(3)无凝血系统及骨髓造血系统疾病；(4)精神正常，无认知功能障碍；(5)纳入本研究之前未接受与NSCLC有关的治疗；(6)依从性好，可配合完成随访；(7)自愿签署知情同意书。排除标准：(1)转移癌；(2)合并其他恶性肿瘤；(3)合并自身免疫性疾病；(4)心、肝、肾、肺、脑等重要功能障碍；(5)妊娠期或哺乳期妇女；(6)随访期间失访；(7)病历资料不完整。

1.3研究方法 受试者临床资料包括性别、年龄、体质量指数、吸烟史等，入院次日清晨采集肘静脉血5 mL，采用Hitachi日立超速离心机(上海实维实验仪器技术有限公司)，3 000 r/min离心15 min，分离血清，采用酶联免疫吸附试验检测血清GSTP1、SCC-Ag水平。GSTP1试剂盒由上海江莱生物科技有限公司提供，SCC-Ag试剂盒由上海梵态生物科技有限公司提供。采用MEK-7222K全自动血液分析仪(上海聚慕医疗器械有限公司)检测中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数，计算PLR、NLR，试剂盒由上海钰博生物科技有限公司提供。所有操作严格按照操作说明书执行。所有患者出院后进行3年电话和门诊相结合的随访，统计随访期间的存活和死亡人数。

2 结 果

2.1两组血清 PLR、NLR、GSTP1、SCC-Ag水平比较 观察组血清 PLR、NLR、GSTP1、SCC-Ag水平均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组血清 PLR、NLR、GSTP1、SCC-Ag水平比较

2.2不同临床病理特征及预后患者血清 PLR、NLR水平比较 不同性别、年龄、病理类型的患者血清 PLR、NLR水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；肿瘤最大径≥3 cm的患者血清 PLR、NLR水平均高于肿瘤最大径<3 cm的患者，TNM分期为Ⅱ期的患者血清 PLR、NLR水平均高于TNM分期为Ⅰ期的患者，随访3年死亡患者血清 PLR、NLR水平均高于存活患者，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同临床病理特征及预后患者血清 PLR、NLR水平比较

2.3不同临床病理特征及预后的患者血清 GSTP1、SCC-Ag水平比较 不同性别、年龄、肿瘤最大径、病理类型的患者血清 GSTP1、SCC-Ag水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；TNM分期为Ⅱ期的患者血清 GSTP1、SCC-Ag水平均高于TNM分期为Ⅰ期的患者，随访3年死亡患者血清GSTP1、SCC-Ag水平均高于存活患者，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同临床病理特征及预后患者血清 GSTP1、SCC-Ag水平比较

续表3 不同临床病理特征及预后的患者血清 GSTP1、SCC-Ag水平比较

2.4血清PLR、NLR、GSTP1、SCC-Ag预测NSCLC患者随访3年死亡的价值 血清 PLR、NLR、GSTP1、SCC-Ag联合检测预测NSCLC患者随访3年死亡的ROC曲线下面积为0.878(95%CI：0.752～1.000)，灵敏度为76.9%，特异度为94.9%，阳性预测值为93.8%，阴性预测值为80.4%，准确度为85.9%，见图1、图2。

图1 血清 PLR、NLR、GSTP1、SCC-Ag预测NSCLC患者随访3年死亡的ROC曲线

图2 131例NSCLC患者随访3年期间的Kaplan-Meier生存曲线

3 讨 论

NSCLC的发病涉及吸烟、结核、职业暴露、肺部慢性炎症、大气污染、基因突变等，手术是目前治疗NSCLC的重要手段，术后5年生存率为36%～82%[7]，预后差异大，早期评估患者预后对于制订个性化治疗方案有重要意义。

GSTP1是体内生物转化的Ⅱ相代谢酶之一，也是抗癌变和细胞抗损伤的主要解毒系统，能够参与机体内抗氧化过程及保护细胞内物质的合成、储存、转运过程，其主要存在于肝脏内，在肾脏、睾丸、卵巢、小肠等组织中也有少量存在。有研究显示，GSTP1基因多态性会引起其表达的相应酶的不同活性，造成解毒功能改变，增加特定肿瘤发病风险[8]。有研究发现，GSTPl在乳腺癌、NSCLC、前列腺癌、卵巢癌、胃癌等肿瘤组织中存在异常表达，提示GSTPl与肿瘤发病及进展关系密切[9]。有报道显示，GSTPl低表达可促进肿瘤发生，GSTPl过表达可增强癌细胞的抗药性，表明GSTPl与肿瘤发生和化疗耐药相关[10]。本研究结果显示，GSTP1在NSCLC中呈高表达，并且与患者TNM分期及随访3年生存情况有关，猜测GSTP1影响NSCLC发生、发展及预后的机制可能与其“CpG岛”甲基化或GSTPl基因多态性有关[11]。SCC-Ag是重要肿瘤标志物，当恶性肿瘤发生时，SCC-Ag可通过细胞增殖释放入血，引起外周血中SCC-Ag水平异常升高。SCC-Ag水平在临床上升高多见于宫颈癌、肺癌等。本研究结果显示，SCC-Ag在NSCLC中呈高表达，并且与患者TNM分期及随访3年生存情况有关，这与既往研究有符合之处[12-13]，提示SCC-Ag有望成为评估NSCLC发病、进展及预后的生物标志物。PLR、NLR是反映炎症状态的有效指标，其数值升高与多种癌症预后较差有关。NLR为中性粒细胞与淋巴细胞的比值，中性粒细胞代表机体炎症，淋巴细胞代表机体免疫反应，恶性肿瘤发生时，机体处于一个慢性炎症状态，机体淋巴细胞比例明显下降，中性粒细胞比例明显升高，中性粒细胞和淋巴细胞比例严重失衡。PLR为血小板与淋巴细胞的比值，血小板来源于巨噬细胞，可参与炎症、免疫、肿瘤形成等多个病理生理过程。机体在炎症状态下巨噬细胞产生的血小板会增多，机体的淋巴细胞会大量凋亡，故PLR作为一种新型炎症指标，远远优于单个血小板计数和淋巴细胞计数。有研究证实，PLR、NLR在食管癌、卵巢癌、口腔癌等预后评估中有一定价值[14-15]。本研究结果显示，PLR、NLR在NSCLC中呈升高趋势并且与患者肿瘤最大径、TNM分期及随访3年生存情况有关，这与上述研究中的报道结果有相似之处。本研究的ROC曲线分析结果显示，血清 PLR、NLR、GSTP1、SCC-Ag联合检测预测NSCLC患者随访3年死亡的ROC曲线下面积为0.878(95%CI：0.752～1.000)，灵敏度为76.9%，特异度为94.9%，准确度为85.9%，提示血清 PLR、NLR、GSTP1、SCC-Ag联合检测对NSCLC预后有较好的预测价值。

综上所述，PLR、NLR、GSTP1、SCC-Ag在NSCLC患者外周血中水平较高，其联合检测对NSCLC的发病、进展及预后有较好的预测价值。