CEA、CA19-9、CA125、AFP在血液透析CKD合并恶性肿瘤患者中的表达及其诊断效能研究

张广璐

河北省邢台市第三医院肾内科，河北邢台 054000

慢性肾脏病(CKD)为肾内科常见疾病，有文献指出，维持性血液透析是治疗终末期肾病的有效手段，但发生恶性肿瘤的概率明显增高，是普通人群的7倍[1]。因此，关于血液透析CKD患者肿瘤标志物的研究已成为一项重点。近年来，越来越多的研究表明，各类肿瘤标记物在恶性肿瘤诊断、病情和预后评估中有重要临床价值[2-3]。目前，研究较多的肿瘤标志物有癌胚抗原(CEA)、糖类抗原(CA)、甲胎蛋白(AFP)，在肺癌[4]、肝癌[5]、卵巢癌[6]、结直肠癌[7]等恶性肿瘤诊断和治疗中的应用价值已得到临床证实，但临床鲜有上述肿瘤标志物对血液透析CKD合并恶性肿瘤诊断效能的报道，且关于上述各项指标与患者肾功能相关性的研究较少。鉴于此，本研究尝试探讨CEA、CA19-9、CA125、AFP在不同肾功能CKD患者中的表达及诊断血液透析CKD合并恶性肿瘤的效能，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年9月至2020年3月在本院进行血液透析的CKD合并恶性肿瘤的68例患者作为研究组，其中男39例，女29例；年龄45～75岁，平均(59.86±6.01)岁；恶性肿瘤类型：胃肠道肿瘤27例，肺癌19例，肝癌9例，泌尿生殖系统肿瘤13例。按照1∶1配对原则选取同期进行血液透析CKD无恶性肿瘤的68例患者作为对照A组，其中男36例，女32例；年龄43～75岁，平均(58.74±6.59)岁。按照1∶1配对原则选取同期非血液透析CKD合并恶性肿瘤的68例患者作为对照B组，其中男33例，女35例；年龄44～77岁，平均(59.15±6.31)岁；恶性肿瘤类型：胃肠道肿瘤26例，肺癌23例，肝癌7例，泌尿生殖系统肿瘤12例。

1.2纳入和排除标准 纳入标准：(1)均符合《慢性肾脏病筛查诊断及防治指南》中CKD的诊断标准[8]；(2)自主行为能力良好，能配合完成研究；(3)近3个月无感染性疾病史；(4)无帕金森病、老年痴呆等；(5)患者知晓本研究，已签署知情同意书。排除标准：(1)严重心脑血管疾病患者；(2)血液系统疾病患者；(3)急诊需行手术治疗患者；(4)近1个月内发生心血管事件或3个月内进行手术治疗患者；(5)传染性疾病患者；(6)恶性肿瘤终末期患者。

1.3方法

1.3.1一般资料统计方法 采用本院自制“CKD患者一般资料”统计量表，内容包括年龄、性别、体质量指数、饮酒史、吸烟史、合并疾病、原发病、血液透析时间、恶性肿瘤类型等。

1.3.2实验材料 CEA检测试剂盒购自潍坊市康华生物技术有限公司，CA19-9、CA125检测试剂盒购自北京华科泰生物技术有限公司，AFP检测试剂盒购自北京利德曼生化股份有限公司，尿酸(UA)检测试剂盒购自深圳市新产业生物医学工程股份有限公司，尿素氮(BUN)检测试剂盒购自宁波美康生物科技股份有限公司，肌酐(Cr)检测试剂盒购自宁波普瑞柏生物技术有限公司。

1.3.3检测方法 研究组、对照A组于入院第1次血液透析后次日清晨采集空腹静脉血5 mL，对照B组于入院次日清晨采集空腹静脉血5 mL，均以3 500 r/min离心处理5 min，取血清置于-70 ℃保存备用。采用化学发光法检测血清CEA水平，采用化学发光免疫分析法检测血清CA19-9、CA125水平，采用磁微粒化学发光法检测血清AFP水平，采用尿酸酶过氧化物酶藕联法检测血清UA水平，采用电极法检测血清BUN水平，采用肌氨酸氧化酶耦联/终点法检测血清Cr水平。所有操作均严格按照试剂盒说明书执行。

1.4观察指标 (1)3组患者一般资料、肾功能指标(UA、BUN、Cr)及血清肿瘤标志物(CEA、CA19-9、CA125、AFP)水平;(2)不同CKD分期患者血清肿瘤标志物水平，CKD分期参照《慢性肾脏病筛查诊断及防治指南》[8]分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期;(3)探究血清CEA、CA19-9水平与肾功能指标及CKD分期的关系;(4)探究血清CEA、CA19-9、CA125、AFP对血液透析CKD合并恶性肿瘤的诊断效能。

2 结 果

2.13组患者一般资料及肾功能指标比较 3组患者年龄28～72岁，组间年龄、性别、体质量指数、饮酒史、吸烟史、合并疾病、原发病、血液透析时间、恶性肿瘤类型比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；研究组患者血清UA、BUN、Cr水平均高于对照组B组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组患者一般资料及肾功能指标比较

组别n原发病慢性肾炎糖尿病肾病高血压肾小球硬化多囊肾狼疮性肾炎慢性肾盂肾炎血液透析时间<3个月≥3个月研究组6821(30.88)17(25.00)10(14.71)6(8.82)5(7.35)9(13.24)29(42.65)39(57.35)对照A组6817(25.00)18(26.47)12(17.65)7(10.29)3(4.41)11(16.18)32(47.06)36(52.94)对照B组6816(23.53)19(27.94)15(22.06)8(11.76)4(5.88)6(8.82)--F/χ24.1630.268P0.9400.605

注：-表示无数据；与对照B组比较，*P<0.05。

2.23组患者各项血清肿瘤标志物水平比较 研究组患者血清CEA、CA19-9、CA125、AFP水平均高于对照A组，CA125水平高于对照B组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组患者各项血清肿瘤标志物水平比较

2.3不同CKD分期患者血清肿瘤标志物水平比较 随着CKD分期增加，血清CEA、CA19-9水平逐渐升高，各分期比较差异均有统计学意义(P<0.05)；不同CKD分期患者血清CA125、AFP水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 不同CKD分期患者血清肿瘤标志物水平比较

2.4CEA、CA19-9与肾功能指标及CKD分期的关系 Spearman相关分析显示，血清CEA与UA(r=0.850)、BUN(r=0.702)、Cr(r=0.623)、CKD分期(r=0.546)均呈正相关(P<0.05)；血清CA19-9与UA(r=0.823)、BUN(r=0.704)、Cr(r=0.633)、CKD分期(r=0.648)均呈正相关(P<0.05)。见图1(CKD分期赋值：Ⅰ期=1，Ⅱ期=2，Ⅲ期=3，Ⅳ期=4，Ⅴ期=5)。

图1 CEA、CA19-9与CKD分期及肾功能指标的关系

2.5各项指标对血液透析CKD合并恶性肿瘤的诊断效能 绘制血清CEA、CA19-9、CA125、AFP诊断血液透析CKD合并恶性肿瘤的ROC曲线，见图2。ROC曲线显示，各项指标联合检测诊断的AUC最高，为0.894，最佳诊断灵敏度、特异度分别为80.88%、82.35%。见表4。

表4 各项指标对血液透析CKD合并恶性肿瘤的诊断效能

图2 各项指标诊断血液透析CKD合并恶性肿瘤的ROC曲线

3 讨 论

CKD是指各种原因引起的慢性肾脏结构及功能障碍>3个月，或肾小球滤过率下降>3个月[9]。流行病学调查资料显示，我国CKD的发病率为9.4%～12.1%，且呈逐渐升高趋势，严重威胁我国人民的生命健康[10]。CKD有尿毒症毒素的毒性作用，且其治疗可引起血液系统、免疫系统等功能紊乱，增加恶性肿瘤发生的风险。恶性肿瘤及其治疗又可加重肾功能损害，因此，早期发现CKD患者是否发生恶性肿瘤对临床治疗有重要意义。

目前，血清肿瘤标志物已广泛应用于多种恶性肿瘤的诊断、病情评估等，具有检测便捷、可重复性高、客观性强等优势。其中CEA是1项广谱性肿瘤标志物，在健康人血清中有微量存在，在结直肠癌、乳腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤患者血清中水平明显升高，在疗效判断、监测病情发展和预后评估方面的应用较为广泛[11-12]。但CEA特异性不强，在恶性肿瘤早期诊断方面的优势不是很突出[13]。CA是一类黏蛋白型糖类蛋白，由肿瘤细胞表面的抗原物质或肿瘤细胞合成、分泌，其中研究较多的包括CA19-9、CA125，在多种恶性肿瘤患者血清中其水平均明显升高[14]。AFP是胎儿时期肝脏合成的糖蛋白，健康人体内几乎呈无表达状态，大约80%的肝癌患者血清AFP水平升高，在生殖细胞肿瘤中出现AFP阳性率为50%，在卵巢癌或肺癌及肝硬化等患者中亦可出现不同程度的升高，是恶性肿瘤诊断和病情评估较理想的标志物[15-16]。血液透析作为CKD的重要治疗方法，可替代肾脏清除CKD患者体内的代谢废物、维持电解质和酸碱平衡，但肾功能损害和血液透析对多种蛋白类物质代谢的不同程度影响，可能导致包括肿瘤标志物在内的某些蛋白成分的血液水平发生改变，从而影响肿瘤标志物的诊断价值[17-18]。林少唯等[19]研究显示，CKD患者血清中多种肿瘤标志物水平异常升高，可增加恶性肿瘤诊断的假阳性率。本研究发现，CKD合并恶性肿瘤患者血清CEA、CA19-9、CA125、AFP水平均明显高于未合并恶性肿瘤患者。蔡莎莎等[20]针对卵巢良性肿瘤合并CKD患者的研究发现，其血清CA125、CEA、CA19-9水平均明显升高，支持本研究结果。

本研究中进行血液透析CKD合并恶性肿瘤患者血清CA125水平高于未进行血液透析CKD合并恶性肿瘤患者，提示血液透析可导致CA125水平升高，从而影响其诊断恶性肿瘤的价值。低通量和高通量透析膜分别能通过相对分子质量为5×103和50×103以下的物质，各种肿瘤标志物的相对分子质量不同，部分肿瘤标志物可通过高通量透析膜被清除，从而导致血液透析和无血液透析CKD合并恶性肿瘤患者血清CEA、CA19-9、CA125、AFP的变化趋势不同。本研究发现，进行血液透析的CKD合并恶性肿瘤患者血清UA、BUN、Cr水平均高于未血液透析患者，且随着CKD分期增加，血清CEA、CA19-9水平逐渐升高，二者与患者肾功能指标、CKD分期均密切相关。提示长期血液透析可加重患者的肾脏损伤，而随着肾脏损伤的加重，其对患者血清CEA、CA19-9的影响逐渐升高，从而影响其诊断恶性肿瘤的价值。由此可见，对进行血液透析的CKD患者进行恶性肿瘤诊断、病情评估，不能单一采用1种肿瘤标志物，需联合应用多种肿瘤标志物。通过ROC曲线分析发现，血清CEA、CA19-9、CA125、AFP联合检测诊断血液透析CKD合并恶性肿瘤的AUC高达0.894，大于各项指标单项检测，可弥补血液透析、肾功能损害引起的单项肿瘤标志物诊断的不足，有助于恶性肿瘤的早期检出。

综上所述，肾功能损害、血液透析均可对CKD患者血清CEA、CA19-9、CA125、AFP水平造成一定影响，从而影响其诊断恶性肿瘤的价值，不利于CKD合并恶性肿瘤的早期检出。血清CEA、CA19-9、CA125、AFP联合检测有助于提高其诊断效能，具有较高的应用价值。本研究明确了CEA、CA19-9、CA125、AFP在不同肾功能患者中的表达及对血液透析CKD合并恶性肿瘤的诊断效能，但受样本量较少的限制，本研究结果可能存在一定偏倚，后续工作中将持续纳入更多样本量，以提高研究结果的可信度。