利妥昔单抗注射液联合CEOP方案治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)复发的临床疗效及其安全性

谢凤玲

单县中心医院血液内科，山东单县 274300

恶性淋巴瘤起源于淋巴网状系统恶性肿瘤，多发生于淋巴结、结外部位淋巴组织，为我国常见恶性肿瘤疾病；近年发病率呈逐步提升趋势，发病年龄一般40岁左右，病死年龄为45岁，严重危害人类身体健康。非霍奇金淋巴瘤即为常见恶性淋巴肿瘤疾病，肿瘤对于放化疗较为敏感，但易于出现耐药性，再次治疗时缓解率较低。CEOP方案为常见根治化疗方式，虽然可控制疾病发展，但患者长期控制有效率仅为50%。利妥昔单抗注射液为CD20特异性嵌合单克隆抗体，其中约95%B细胞淋巴瘤可表达CD20，也可和B细胞抗原结合，进而产生免疫反应，有效清除B细胞。有学者认为，联合利妥昔单抗注射液、CEOP方案治疗时可有效提升治疗总有效率[1-2]。现方便选取该院2017年1月—2020年1月收治的80例非霍奇金淋巴瘤(NHL)复发患者为研究对象，探究利妥昔单抗注射液联合CEOP方案不同治疗方式效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

方便选取该院收治的80例非霍奇金淋巴瘤(NHL)复发患者，对照组40例，男22例，女18例；年龄23~46岁，平均（35.19±1.87）岁；病灶直径＜10 cm者25例，≥10 cm者15例。观察组40例，男23例，女17例；年龄22~48岁，平均（35.25±1.62）岁；病灶直径＜10 cm者26例，≥10 cm者14例。两组患者基础资料对比差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。该次研究通过医学伦理委员会批准。

纳入标准：①患者通过病理学分析确诊；②患者治疗前肝肾功能正常；③患者外周血白细胞≥3.0×109L,X血小板≥80×109L；④患者签署知情同意书。排除标准：①近期接受其他药物治疗患者；②骨髓穿刺检查未见淋巴瘤浸润患者；③临床病例数据不全患者。

1.2 方法

对照组为CEOP方案治疗。其中环磷酰胺（国药准字H32020857）第一天750 mg/m2；表阿霉素（批准文号：X19990296）第一天25 mg/m2；长春新碱 （国药准字H20065857）1.4 mg/(m2/d)； 强 的 松 （ 国 药 准 字H33020824）60 mg/(m2/d)。第1~5天，每21天重复。治疗时间1个月。

观察组为对照组基础上采用利妥昔单抗注射液（国药准字J20120020）375 mg/m2静脉滴注。稀释方式为药物于0.9%生理盐水溶液稀释至1 mg/mL。首次输注速度为50 mg/h，当无不良反应时可每隔30 min提升50 mg/h，最大剂量为300 mg/h,同时也许进行心电监护。治疗时间1个月。

1.3 观察指标

①患者治疗总有效率。依据张之南《血液病诊断及疗效标准》内评价标准[3]。完全缓解：患者肿瘤完全消失时间超过1个月；部分缓解：病灶最大直径和最大垂直直径乘积降低50%之上，其他病灶也并未增大，持续超过1个月；稳定：患者病灶直径减少低于50%持续一个月；进展：患者病灶两径乘积增大超过25%，或者出现新型病灶。总有效率=（完全缓解+部分缓解+稳定）例数/总例数×100.00%。②对比患者治疗后肿瘤标志物变化。其中主要分析患者的TK-1（T淋巴细胞）、VEGF（血管内皮生长因子）。③患者治疗前后免疫功能对比。其中主要对比IgA（免疫球蛋白A）、补体成分：C3、C4变化。④患者不良反应率。发热、皮疹、低血压、恶心、呕吐。不良反应发生率=不良反应例数/总例数×100.00%。⑤对比患者生存期，治疗后1年内复发概率。

1.4 统计方法

采用SPSS 23.0统计学软件予以数据处理，计量资料用（±s）表示，组间差异比较采用t检验；计数资料以频数和百分比(%)表示，组间差异比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗总有效率对比

观察组患者治疗后总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表1。

表1 两组患者治疗总有效率对比[n(%)]

2.2 两组患者肿瘤标志物变化对比

治疗前两组患者VEGF以及TK-1肿瘤标志物差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后观察组患者肿瘤标志物水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者肿瘤标志物变化对比[(±s),pg/mL]

表2 两组患者肿瘤标志物变化对比[(±s),pg/mL]

组别VEGF治疗前 治疗后TK-1治疗前 治疗后对照组（n=40）观察组（n=40）t值P值318.60±15.40 321.88±17.92 0.878 0.383 206.24±14.50 114.12±15.97 27.010＜0.001 3.19±0.28 3.21±0.35 0.282 0.779 2.51±0.37 1.10±0.14 22.542＜0.001

2.3 两组患者免疫功能指标对比

治疗前两组患者IgA免疫功能指标以及C3、C4差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组患者IgA差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后观察组患者C3、C4指标低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者免疫功能指标对比[(±s),g/L]

表3 两组患者免疫功能指标对比[(±s),g/L]

组别对照组（n=40）观察组（n=40）t值P值IgA治疗前 治疗后C3治疗前 治疗后3.20±1.06 3.05±0.85 0.698 0.487 2.71±0.42 2.64±0.71 0.537 0.593 1.47±0.24 1.52±0.24 0.932 0.354 1.42±0.20 0.84±0.32 9.721＜0.001 C4治疗前 治疗后0.67±0.15 0.68±0.20 0.253 0.801 0.42±0.19 0.24±0.23 3.815＜0.001

2.4 两组患者不良反应发生率率对比

观察组患者不良反应发生率和对照组对比差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

表4 两组患者不良反应率对比

2.5 两组患者生存期和复发概率对比

对照组：生存期（14.50±1.06）个月、1年复发率8例（20.00%）；观察组：生存期（16.24±1.13）个月、1年复发率2例（5.00%）。观察组患者生存期更长，且疾病复发率更低，差异有统计学意义（t=4.114，χ2=7.103，P＜0.05）。

3 讨论

非霍奇金淋巴瘤为全世界范围内常见恶性肿瘤疾病，近年发病率有持续提升趋势，传统治疗方式主要为CEOP方案，此种治疗方式虽然可有效破坏肿瘤细胞，但也会损伤患者身体以及健康组织，且有疾病复发率高的问题[3-4]。为有效解决单纯CEOP方案治疗的问题，该次提出利妥昔单抗注射液治疗，此种治疗方式不仅可提升治疗效果，也可降低患者抗药敏性。

CEOP治疗时主要包括：①环磷酰胺，此种药物属于免疫抑制剂可通过多个途径有效控制细胞基因合成，抑制细胞增殖。且药物有较高免疫抑制作用，因此可改善患者肾脏功能[5]。②长春新碱则为常用抗肿瘤药物，主要用于急性淋巴细胞白血病治疗，也可控制小细胞肺癌，有效控制淋巴肉瘤发展，提升疾病控制效果。③表阿霉素为常见抗生素类肿瘤抗生素，也可有效抑制基因合成，抗肿瘤谱相对较广，相比于阿霉素心脏毒性较小可有效控制肿瘤细胞生长，因此也被广泛应用于肿瘤控制[6-7]。④强的松则为肾上腺皮质激素类药物，主要用于过敏性和免疫性炎症疾病，也可有效控制恶性淋巴瘤和肾上腺皮质类激素病症，可有效抑制组胺和毒性物质形成和释放。以上药物联合使用即为CEOP方案，可有效控制肿瘤生长，但也有复发率高的问题[8-9]。为有效降低复发率提升长期治疗效果，该次研究便联合利妥昔单抗注射液，此为基因工程内人鼠嵌合单克隆抗体，主要包含IgG以及k恒定区、鼠源可变区，为美国FDA首个批准的肿瘤治疗单抗药物。此种药物可定向作用于B细胞表面CD20抗原，其中B细胞淋巴瘤占各种淋巴瘤90%左右，其中CD20抗原主要表达于95%之上B淋巴以及正常B淋巴细胞，且不表达造血干细胞和原始B细胞[10-11]。即便杀伤各种表达CD20淋巴瘤细胞、正常细胞，B细胞依然可不受到影响，同时也可继续成熟同时建立B细胞群，剩余血浆细胞则可继续维持正常免疫防护工作。CD20主要于B细胞表面表达稳定，和CD20抗体进行结合之后并不会轻易脱落、内化，也可保证抗体杀伤B细胞的高效性。此种药物主要作用机制为：抗体较为依赖细胞毒作用；也有补体介导细胞毒性作用；当抗体和CD20分子相互结合之后可引发更为直接的效应，其中主要为抑制细胞生长，改变细胞凋亡；此种药物也可通过致敏肿瘤细胞协助，有效提升传统细胞毒性疗效[12-13]。对比该次治疗效果，观察组患者治疗后总有效率87.50%高于对照组67.50%（P＜0.05）。因此可知当联合利妥昔单抗注射液进行治疗时，细胞毒效应可直接作用于细胞Fc受体上并和肿瘤细胞抗体Fc作用有效杀伤细胞；且抗体和肿瘤细胞结合之后Fc段补体结合位点可激活补体系统，进而形成攻膜复合体，引发细胞裂解死亡；同时也可通过和致敏肿瘤细胞协作，有效提升疾病治疗效果。对比谈琴[14]研究结果，观察组患者接受利妥昔单抗注射液联合CEOP方案治疗后总有效率可达75%之上，和该次研究结果87.50%相比并无较大差异，因此可知该治疗方式效果显著。

免疫功能变化为患者肿瘤发展的重要原因，免疫功能指标可有效判定患者疾病治疗效果。该次研究发现观察组患者接受治疗后C3以及C4等指标均优于对照组（P＜0.05）。其中补体作为机体免疫重要组成部分，可有效协同患者K细胞以及抗体杀伤免疫系统重组重要成分，也可协同K细胞以及抗体杀伤肿瘤细胞[15]。当患者接受利妥昔单抗注射液联合CEOP方案联合治疗时可有效提升免疫功能进而提升补体水平。

肿瘤标志物作为判定治疗效果的重要指标，该次研究提出观察组患者接受联合治疗后VEGF、TK-1水平低于对照组（P＜0.05）。此种状况和联合治疗后患者免疫功能得到提升且总有效率更高有关，因此患者肿瘤标志物得到有效控制。

患者接受化疗后常会出现各种不良反应，此为治疗后常见问题。采用利妥昔单抗注射治疗时主要不良反应为寒战、恶心以及皮疹等问题，不良反应可由轻至重，逐步恶化，也有部分患者会出现支气管痉挛，血压降低等问题，此时需立即停止用药，为患者进行抗过敏或吸氧治疗[16-18]。但在该次研究过程中，观察组患者不良反应率37.50%和对照组30.00%相比差异无统计学意义（P>0.05）。因此可知联合治疗时并不会提升不良反应。主要原因为利妥昔单抗注射液为单克隆抗体生物制剂，自身含有较多异体蛋白成分，治疗过程中尤其为首次治疗时易于出现心律失常和寒战等不良反应。但此种不良反应在治疗过程中均通过放缓滴注速度、抗过敏药物均可得到有效缓解，再次使用时各种不良反应即可消失。对相关学者[19]研究结果，CEOP方案治疗后患者不良反应率为32.16%，联合利妥昔单抗注射液治疗时患者不良反应35.60%和该次研究结果37.50%相比并无显著提升。

由于疾病易于复发且病死率较高，因此探究不同治疗方式下患者复发率和生存时间十分重要。该次研究结果提出，观察组患者生存期更长，且疾病复发率更低（P＜0.05）。出现此种情况主要原因为，联合利妥昔单抗治疗后患者耐药性有所降低，同时疾病治疗总有效率更高，患者不良反应也并无显著提升，因此治疗过程相对平稳，治疗对于患者机体所产生的损伤也较少，因此生存率较高[20-21]。

综上所述，为非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者采用利妥昔单抗注射液联合CEOP方案治疗时不仅可提升患者疾病治疗总有效率，控制肿瘤标志物和免疫指标，提升生存时间，无严重不良反应。