外用蟾龙镇痛膏对中度癌痛患者止痛作用的临床研究

欧阳灿，邓天好，侯公瑾，杜小艳，何凤姣，陈思勤，周 芳，王华中*

（1.湖南省中医药研究院附属医院肿瘤二科，长沙 410006；2.湖南省肿瘤医院中西结合科，长沙 410006）

癌性疼痛是癌症患者最常见的并发症之一，严重影响患者生存质量和生活信心。WHO 提出的癌痛三阶梯止痛方案虽在临床实践中获得了一定成效，但仍有相当一部分中重度癌痛患者经治疗达不到理想预期[1]。阿片类止痛药能够缓解中度至重度癌痛，但随剂量增加可能产生药物耐受性及依赖性[2]。中药外敷能够通过局部皮肤吸收直接作用于患处，避免了药物内服的吸收过程及诸多不良反应，具有作用迅速，疗效肯定，不良反应少的优势。外用蟾龙镇痛膏为我院肿瘤科临床效验方，具有化瘀散结、消肿止痛的功效，经临床实践证实具有较好的镇痛效果。本研究采用随机对照研究方法，观察蟾龙镇痛膏局部外敷对中度癌痛患者的疼痛缓解作用，评价其安全性，并探讨其发挥治疗作用的可能机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集湖南省中医药研究院附属医院门诊及住院部中度癌痛患者 60 例，采用随机双盲法将患者分为对照组与治疗组，各30 例。对照组男 16 例，女14 例，平均年龄（54.76±5.02）岁；包括肺癌 9 例，乳腺癌 7 例，消化道肿瘤 8 例，其他部位肿瘤 6 例。治疗组男18 例，女12 例，平均年龄（56.27±6.58）岁；包括肺癌 9 例，乳腺癌 8 例，消化道肿瘤 8 例，其他部位肿瘤 5 例。2 组患者临床资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 病例选择 1）病例纳入标准：参照《临床诊疗指南·肿瘤分册》相关标准，经影像学、病理学确诊为恶性肿瘤；疼痛强度评分（NRS）评分为 4～6分，Karnofsky（KPS）功能状态评分≥60 分；年龄18～70 周岁，预计生存期＞3 个月，未服用弱阿片类及阿片类药物；愿意配合医护人员治疗及研究。2）排除标准：轻度及重度癌痛患者；近1 个月内进行过放化疗者；正在进行其他针对癌症疼痛治疗者；严重心、肝、肾功能障碍者；孕妇、哺乳期妇女或经期妇女；局部皮肤破溃或有皮肤过敏史者；KPS ＜30分者。3）脱落标准：病情突然恶化，必须采取紧急措施者；出现严重不良反应者；患者依从性差，退出治疗或失访者。

1.3 治疗方法 2组患者均口服盐酸曲马多缓释片，每 12 h 服用 100 mg。治疗组根据病人最疼痛的部位予外用蟾龙镇痛膏一贴外用，每日更换 1 次，1 日贴敷 10 h，先贴敷 5 h，间隔 4 h 后再敷 5 h，以10 d为1 个疗程，间隔1 周后，继续第 2 个疗程，连续治疗2 个疗程。对照组予外用空白膏药外用，疗程同治疗组。

1.4 治疗药物 蟾龙镇痛膏由湖南中医药研究院附属医院药剂科生产，每贴生药组成为：蟾皮6 g，龙葵10 g，雄黄10 g，制川乌6 g，乳香6 g，没药6 g，莪术6 g，醋延胡索10 g，明矾10 g，冰片3 g，芒硝10 g，半枝莲10 g，以上药物调成膏状涂在膏药纸上待用。外用空白膏药制成外观与外用蟾龙镇痛膏基本一致，并加入冰片10 g 使气味保持基本一致，以保证双盲试验的顺利进行。盐酸曲马多缓释片由北京萌蒂制药有限公司生产，规格：每片100 mg，批准文号：国药准字H19980214。

1.5 观察项目

1.5.1 疼痛缓解情况 采用 NRS 评分量表结合问诊进行疼痛强度评分，记录治疗前后1、2、3、7、14 d 的NRS 评分，比较2 组治疗前后 14 d 评分变化。疼痛缓解标准，完全缓解（CR）：完全无疼痛，NRS 减少到0 分；部分缓解（PR）：疼痛较给药前明显减轻，NRS 评分减少1/2～3/4；轻度缓解（MR）：疼痛较给药前减轻，但是疼痛仍明显，NRS 评分减少＜1/2；无效（NR）：疼痛与给药前比无减轻，NRS评分无减少。疼痛缓解率＝（CR+PR）/可评价病例数×100%。

1.5.2 阿片类药物使用情况 记录2 组患者口服盐酸曲马多缓释片的止痛起效时间、起效剂量及维持剂量。起效时间：用药后至 NRS 评分开始下降所需的时间。起效剂量：用药后 NRS 评分开始下降时口服的剂量。维持剂量：用药后 NRS 评分＜3 分，爆发痛＜3 次，用药剂量及次数无须增加时的剂量。

1.5.3 生活质量评估 采用 Karnofsky 功能状态评分（KPS）综合评估患者生活质量，记录治疗前后24 h内2 组KPS 评分。治疗后比治疗前＞10 分为提高，治疗前比治疗后＞10 分为降低，治疗后与治疗前相比无变化为稳定。

1.5.4 不良反应观察 观察2 组患者可能出现的不良反应症状，包括局部皮肤有无皮肤刺激、过敏反应、头晕头痛、呼吸抑制、血压下降等反应及程度。

1.5.5 血清 IL-1β、IL-6、TNF-α 炎症因子测定 于治疗前24 h 内及治疗两疗程结束后采集患者空腹静脉血，离心取血清，采用用酶联免疫法（Elisa）检测2组患者血清中白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达。

1.6 统计学处理 采用SPSS 20.0 软件包进行统计学分析。计量资料采用独立t检验，用平均值±标准差（）表示，计数资料采用χ2检验，P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 疼痛控制情况

2.1.1 2 组治疗前后NRS 评分比较 见表 1。

表1 2 组治疗前后 NRS 评分比较（，n =30） 分

表1 2 组治疗前后 NRS 评分比较（，n =30） 分

注：与治疗前比较，# P ＜0.05；与对照组比较，△P ＜0.05

2.1.2 2 组疼痛缓解程度比较 见表 2。

表2 2 组疼痛缓解程度比较（n =30）

2.2 2 组盐酸曲马多使用剂量比较 见表 3。

表3 2 组盐酸曲马多使用剂量比较（，n =30）

表3 2 组盐酸曲马多使用剂量比较（，n =30）

注：与对照组比较，# P ＜0.05

2.3 2 组治疗前后 KPS 评分变化 见表 4。

表4 2 组治疗前后KPS 评分变化（，n =30） 分

表4 2 组治疗前后KPS 评分变化（，n =30） 分

注：与治疗前比较，# P ＜0.05；与对照组比较，△P ＜0.05

2.4 2 组不良反应情况 经治疗后，2 组患者发生 9例恶心呕吐（对照组 5 例，治疗组 4 例），12 例便秘（对照组 7 例，治疗组 5 例），1 例头晕头痛（对照组 1 例）。2 组均未见严重不良反应，上述不良反应未经处理，3～5 d 均自行消失，均未影响治疗进行。组间差异经χ2检验比较无统计学意义（P＞0.05）。

2.5 2 组治疗前后血清炎性因子水平比较 见表 5。

表5 2 组治疗前后血清炎性因子水平比较（，n =30） ng/L

表5 2 组治疗前后血清炎性因子水平比较（，n =30） ng/L

注：与治疗前比较，# P ＜0.05；与对照组比较，△P ＜0.05

3 讨论

癌性疼痛是癌症患者最常见、最难忍受的并发症之一，据统计，约有50%的癌症患者伴有不同程度的癌痛，晚期癌症患者则有70%以上以疼痛为主要症状[3]。现代医学针对癌痛的治疗方案以止痛药物为主，辅以手术、放疗及心理干预，以阿片类药物为主的镇痛药虽获得了一定临床成效，但仍有相当一部分中重度癌痛患者经治疗达不到理想预期[4]。盐酸曲马多缓释片为临床常用的阿片类止痛药，能够缓解中度至重度癌性疼痛，但随剂量增加可能产生药物耐受性及依赖性，导致头晕、恶心等不良反应[5]。中药外敷能够通过局部皮肤的吸收直接作用于患处，避免了内服的吸收过程及消化道不良反应，具有作用迅速，疗效肯定，不良反应少，患者易于接受的优势[6-8]。

中医将癌性疼痛归属为“痛证”范畴，其病机概括为“不通则痛”“不荣则痛”。实证由于病邪侵袭，气血运行不调，经脉受阻，不通则痛；虚证由于气血阴阳亏虚，脏腑经络失养，不荣则痛。中晚期癌症患者更以虚实夹杂，寒热错杂为常见[9-10]。蟾龙镇痛膏为我院肿瘤科临床效验方，方中以雄黄、制川乌、莪术、醋延胡索四药为君药，雄黄辛温，有温经解毒止痛之效；川乌辛热苦燥，善于驱寒温经止痛；莪术苦泄辛散温通，可散瘀消癥止痛；延胡索性温，味辛苦，能活血行气止痛，四药配伍，有温经散结、行气止痛之效。蟾皮、芒硝、龙葵、半枝莲解毒散结，利水消胀，祛瘀止痛，四者配伍，能活血化瘀、祛痰降浊，通络止痛。辅以活血之乳香，散瘀之没药以活血祛瘀，消肿止痛。冰片、明矾性寒，能中和诸药温燥之性，冰片气味辛香善走窜，亦可促进药物透皮吸收。本方药物组成寒热并用，更能针对癌痛虚实夹杂，寒热错杂的病机。

现代研究表明[11-13]，促炎细胞因子能够参与痛觉传导通路的调节，对癌性疼痛的发生和维持起着重要作用。白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是炎性反应过程中的重要介质。IL-1β 能在脊髓水平参与疼觉的调节，其释放可能是导致疼痛持续反复的原因之一[14-15]。TNF-α 能够活化丝裂原活化蛋白激酶（p38-MAPK）途径，促进病理性疼痛发生[16]。IL-6 能提高谷氨酸诱导的兴奋性电流，并向高级中枢提供伤害信息，从而引起疼痛[17-18]。

本研究结果可见，蟾龙镇痛膏外用后患者NRS评分明显降低，疼痛缓解率优于对照组，口服盐酸曲马多缓释片的维持剂量明显降低，可见在常规阿片类药物基础上联合蟾龙镇痛膏外敷能进一步提高止痛效果，降低口服药物的维持剂量。2 组患者均未出现严重不良反应，治疗组KPS 评分较对照组明显提高，说明蟾龙镇痛膏联合口服药物对患者生存质量的疗效评价更佳，且安全性高。经治疗后，患者血清中IL-1β、IL-6、TNF-α 促炎性因子得到有效改善，提示蟾龙镇痛膏能够通过抑制机体炎性因子的释放，从而减轻患者症状。

综上所述，蟾龙镇痛膏局部外敷联合盐酸曲马多缓释片口服治疗能够有效改善机体炎症因子水平，缓解中度癌痛患者症状，改善生活质量，且不良反应小，具有较高的临床应用价值。