垂体腺瘤相关动眼神经麻痹发生与恢复时间的影响因素分析

李仁涛，戚其超，王茂波，倪石磊

1 山东大学齐鲁医学院齐鲁医院，济南250012；2 山东大学齐鲁医院神经外科；3 山东大学附属山东省妇幼保健院放射科

动眼神经麻痹病因众多，颅内肿瘤压迫动眼神经是导致其麻痹的重要原因，主要临床表现包括完全或部分上睑下垂、复视、患侧瞳孔扩张伴或不伴对光反射消失。垂体腺瘤是临床常见的颅内肿瘤之一，占所有中枢神经系统肿瘤的10%～15%［1-4］。垂体腺瘤向鞍外生长会引起相关颅神经麻痹，最常见的是压迫视交叉引起的视力障碍，其中伴有眼瘫的患者占5%～17%，约50%的患者会出现动眼神经麻痹［5-6］。目前，与垂体腺瘤相关的动眼神经麻痹报道较少，关于垂体腺瘤相关动眼神经麻痹发生的相关因素尚未完全明确，影响动眼神经麻痹恢复的因素也需要进一步研究。本研究分析了垂体腺瘤相关动眼神经麻痹发生与恢复时间的影响因素，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取山东大学齐鲁医院2011年6月—2019年3月收治的伴有动眼神经麻痹的垂体腺瘤患者20 例，记为观察组，同期选取不伴有动眼神经麻痹的垂体腺瘤患者15例，记为对照组。观察组纳入标准：①经影像学检查确诊为垂体腺瘤；②经眼科检查（包括视力、复视情况、眼睑位置、睑裂大小、上睑提肌功能、眼睑闭合情况、眼位、眼球运动、裂隙灯检查如瞳孔大小及对光反射情况、眼底照相视野等）诊断为动眼神经麻痹。观察组排除标准：①存在其他颅内病变或神经系统疾病；②存在或既往存在斜视、青光眼、眼底病、视神经病等眼病病史；③由脑血管梗死或出血性疾病、糖尿病、颅内炎症、外伤、先天性等其他原因引起的动眼神经麻痹。

1.2 垂体腺瘤相关动眼神经麻痹发生的影响因素分析 收集两组患者性别、年龄、并发症（并发头疼、并发视力改变、并发视野改变、并发卒中）、肿瘤是否有分泌功能、肿瘤侵袭程度（采用Hardy-Wilson 和Knosp 分级标准［7-8］）、肿瘤是否同时侵犯海绵窦上区和外侧区［9］、肿瘤最大直径等临床资料，单因素分析垂体腺瘤相关动眼神经麻痹发生的可能影响因素。将单因素分析有统计学差异的指标为自变量，采用多因素Logistic 回归分析法分析垂体腺瘤相关动眼神经麻痹发生的独立影响因素。

1.3 垂体腺瘤相关动眼神经麻痹恢复时间的影响因素分析 观察组患者均接受3 个月以上的随访，随访期间，患者无上睑下垂、瞳孔居中且无复视、瞳孔大小和对光反射正常，判定患者为动眼神经麻痹完全恢复［10］。收集观察组患者性别、年龄、并发卒中、动眼神经麻痹程度、入院前动眼神经麻痹时间、是否接受手术、肿瘤侵袭程度（采用Hardy-Wilson 和Knosp 分级标准）、肿瘤是否同时侵犯海绵窦上区和外侧区、肿瘤最大直径等临床资料并进行赋值，其中性别（女性=0，男性=1）、年龄（≤60 岁=0，>60 岁=1）、并发卒中（否=0，是=1）、动眼神经麻痹程度（部分麻痹=0，完全麻痹=1）、入院前动眼神经麻痹时间（≤90d=0，>90 d=1）、是否接受手术（否=0，是=1）、Knosp分 级（0～2 级=0，3～4 级=1）、Hardy-Wilson 分 级（0～2 级=0，3～4 级=1）、肿瘤同是否时侵犯海绵窦上区和外侧区（否=0，是=1）、肿瘤最大直径（≤2.8 cm=0，>2.8 cm =1），采用单因素和多因素COX 回归分析法分析垂体腺瘤相关动眼神经麻痹恢复时间的影响因素。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计软件。计量资料以±s表示，比较用两样本t检验；计数资料比较用Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 垂体腺瘤相关动眼神经麻痹发生的影响因素 观察组20 例患者中，男12 例、女8 例，年龄（55.45±2.687）岁，并发头疼9例、并发视力改变12例、并发视野改变13例、并发卒中13例，肿瘤同时侵犯海绵窦上区和外侧区12例，肿瘤有分泌功能1例、肿瘤无分泌功能19 例，Hardy-Wilson 分级0～2 级15例、3～4 级5 例，Knosp 分级0～2 级8 例、3～4 级12例，肿瘤最大直径（2.64±0.20）cm；对照组15 例患者中，男6 例、女9 例，年龄（46.73 ± 3.64）岁，并发头疼7例、并发视力改变7例、并发视野改变7例、并发卒中3 例，肿瘤同时侵犯海绵窦上区和外侧区2例，肿瘤有分泌功能7例、肿瘤无分泌功能8例，Har⁃dy-Wilson 分级0～2 级13 例、3～4 级2 例，Knosp 分级0～2 级13 例、3～4 级2 例，肿瘤最大直径（2.55±0.28）cm；其中观察组并发卒中、肿瘤同时侵犯海绵窦上区和外侧区、肿瘤无分泌功能、Knosp 分级3～4级等资料与对照组相比，P均<0.05。Logistic 回归分析结果显示，并发卒中（OR=5.844，95%CI=0.892～38.297，P=0.065 7）、肿瘤同时侵犯海绵窦上区和外侧区（OR=5.617，95%CI=0.819～38.521，P=0.079 0）、肿瘤无分泌功能（OR=14.234，95%CI=0.940～215.594，P=0.0555）、Knosp 分 级3～4 级（OR=5.617，95%CI=0.819～38.521，P=0.0790）均不是垂体腺瘤相关动眼神经麻痹发生的独立影响因素。

2.2 垂体腺瘤相关动眼神经麻痹恢复时间的影响因素 垂体腺瘤相关动眼神经麻痹恢复时间的单因素COX 分析结果见表1。由表1 可知，男性、年龄>60 岁、完全麻痹、入院前动眼神经麻痹时间>90 d、Knosp 分级3～4 级、Hardy-Wilson 分级3～4 级、肿瘤同时侵犯海绵窦上区和外侧区的垂体腺瘤患者动眼神经麻痹恢复时间相对延长，并发卒中、接受手术、肿瘤最大直径>2.8 cm 的垂体腺瘤患者动眼神经麻痹恢复时间相对缩短，其中年龄>60 岁（HR=0.202，95%CI=0.063～0.645，P<0.01）可能是垂体腺瘤相关动眼神经麻痹恢复时间的危险因素。

表1 垂体腺瘤相关动眼神经麻痹恢复时间的单因素COX分析结果

垂体腺瘤相关动眼神经麻痹恢复时间的多因素COX分析结果见表2。由表2可知，性别、年龄、并发卒中、动眼神经麻痹程度、入院前动眼神经麻痹时间、是否接受手术、肿瘤侵袭程度、肿瘤是否同时侵犯海绵窦上区和外侧区、肿瘤最大直径等，均不是垂体腺瘤相关动眼神经麻痹恢复时间的独立影响因素（P均>0.05）。

表2 垂体腺瘤相关动眼神经麻痹恢复时间的多因素COX分析结果

3 讨论

动眼神经核复合体位于中脑导水管腹侧，被导水管周围灰质分隔，其发出的动眼神经在小脑上动脉和大脑后动脉之间穿过，向前靠近颞叶钩回的内侧，进入海绵窦外侧壁。在眶上裂，动眼神经分成上下两支，其中上支支配上直肌和上睑提肌，下支支配内直肌和下直肌、下斜肌。动眼神经走行过程中任何部位受到原发性或继发性损伤均可出现动眼神经麻痹。动眼神经麻痹通常发生在肿瘤向海绵窦进展的晚期，鞍区肿块的突然或迅速扩张，压迫动眼神经，常见于垂体瘤合并卒中患者。临床上与垂体腺瘤相关的动眼神经麻痹罕见，关于其发生及预后的相关研究较少，其发生及恢复时间影响因素说法不一。SAUL 等［11］认为，原发性神经压迫和动眼神经缺血可能是动眼神经麻痹的主要原因。KIM等［12］认为，动眼神经麻痹出现的原因包括肿瘤直接压迫神经、肿瘤扩张对海绵窦壁的压力传递，肿瘤出血引起的水肿性扩张、肿瘤缺血梗死和肿瘤直接浸润是导致动眼神经麻痹的常见病因。据SAUL 等［11］报道，5例垂体瘤引起动眼神经麻痹的患者中，4 例患者的神经麻痹在1～3 个月内自行消退，但影响其恢复的因素未提及。本研究将以往报道和临床观察中可能影响垂体腺瘤患者动眼神经麻痹发生和恢复时间的相关因素联系起来，深入探究各个因素与垂体腺瘤相关性动眼神经麻痹发生和恢复时间之间的关系。

在垂体腺瘤相关动眼神经麻痹发生的影响因素中，本研究结果显示垂体腺瘤并发卒中、肿瘤同时侵犯海绵窦上区和外侧区、肿瘤无分泌功能、Knosp 分级3～4 级均为动眼神经麻痹的可能影响因素，但非独立影响因素。垂体腺瘤合并卒中患者可能出现动眼神经麻痹，或许与垂体腺瘤卒中导致微血管损伤进而导致缺血有关。患者垂体腺瘤侵犯海绵窦上区和外侧区可能出现动眼神经麻痹，或许与肿瘤压迫其内走行的动眼神经有关。肿瘤是否具有分泌功能可能是影响动眼神经麻痹发生的重要因素，可能与无分泌功能肿瘤的生长方式和进程有关，无分泌功能的垂体腺瘤往往症状出现较晚，发现肿瘤时肿瘤体积往往较大。Knosp分级是临床判断垂体腺瘤侵袭海绵窦的常用分级标准，患侧Knosp分级3～4级显示肿瘤的侵袭海绵窦范围较大，且侵袭性强的肿瘤更易压迫浸润海绵窦，进而影响动眼神经的功能，故此类患者可能会出现动眼神经麻痹。本研究对垂体腺瘤伴动眼神经麻痹发生的影响因素分析进一步提示，垂体腺瘤卒中后的出血水肿、缺血梗死、肿瘤的直接压迫及浸润与动眼神经麻痹发生和发展可能存在密切关系，但是否为独立影响因素有待进一步证实。

在垂体腺瘤相关动眼神经麻痹恢复时间的影响因素研究中，单因素COX 分析显示，年龄可能是动眼神经麻痹恢复时间的影响因素；然而，由于受垂体腺瘤相关动眼神经麻痹发病率低、病例数较少的原因，其他一些临床推断可能的影响因素，如卒中、动眼神经麻痹程度、入院前麻痹时间、患者是否接受手术等，差异无统计学意义，有待后续进一步研究证实。把单因素COX 分析中的所有因素再纳入多因素COX 分析，提示所有因素均不是动眼神经麻痹恢复时间的独立影响因素。然而，单因素及多因素COX 分析结果均提示年龄>60 岁、完全麻痹、入院前麻痹时间>90 d、Knosp 分级3～4 级、肿瘤同时侵犯海绵窦上区和外侧区的患者恢复时间相对延长，可能与治疗前高龄患者恢复能力差、麻痹程度深、麻痹时间长、动眼神经压迫重、肿瘤侵犯动眼神经走形部位造成原发损伤有关，而接受手术、肿瘤最大直径>2.8 cm 的垂体腺瘤患者动眼神经麻痹恢复时间相对缩短，可能与肿瘤体积较大的患者及时接受手术治疗，早期解除压迫有关；但以上差异均无统计学意义，这可能与本研究样本数量较少、缺乏多中心实验、病例分布不均等有关。因此我们建议，对于并发卒中、同时侵犯海绵窦上区和外侧区、内分泌类型为无功能腺瘤、以及高Knosp 分级的垂体腺瘤患者，应警惕动眼神经麻痹的发生；对于垂体腺瘤相关性动眼神经麻痹患者，60 岁以上者恢复可能较慢，需向患者讲明。此外，垂体腺瘤相关动眼神经麻痹患者宜尽早治疗，缓解肿瘤的局部压迫和继发水肿，可促进动眼神经麻痹的恢复。

综上所述，垂体腺瘤合并卒中、肿瘤同时侵犯海绵窦上区和外侧区、肿瘤无分泌功能和患侧Knosp分级3～4 级可能是垂体瘤相关动眼神经麻痹发生的影响因素，而并非独立影响因素；垂体腺瘤伴动眼神经麻痹患者中，发病年龄可能影响动眼神经麻痹的恢复时间，年龄>60 岁患者恢复较慢，但发病年龄亦非垂体腺瘤相关性眼神经麻痹的恢复时间的独立影响因素。此外，由于垂体腺瘤相关动眼神经麻痹发病率很低，纳入研究的样本量较少，临床推断的某些影响因素没有得到充分印证，鉴于以上不足，我们后续将进一步扩大研究样本量，量化相关监测指标，深入全面地完善研究方法，探寻更准确的影响因素。