中医药改善类风湿关节炎骨破坏疗效的系统评价和Meta 分析

王 杰，刘 健，黄 旦，文建庭，王 馨，杜新雷

（安徽中医药大学第一附属医院，安徽合肥 230031）

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）骨破坏是RA 病程中始终伴随的病理改变，会导致患者关节间隙变窄、软骨骨质破坏，最终造成RA 患者身体残疾，严重影响生活质量［1，2］。当下，由于RA 致病原因尚未完全弄清，无法彻底治愈，目前主要以糖皮质激素、非甾体抗炎药等缓解患者病情，减轻疼痛，改善关节变形等［3］。经大量临床治疗经验可以发现中医药在改善RA 骨破坏方面具有显著的效果，在中医传统理论指导下，四诊合参，辨证论治，标本同治，安全性较高［4］。但缺乏循证医学评价，故笔者搜索整理大量国内外中英文随机对照试验的文献，对纳入符合研究标准的文章进行系统评价和Meta 分析，分析RA 骨破坏以及免疫炎症在中医药干预下的具体指标变化。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

（1）研究对象：临床已确诊为RA 患者；（2）研究类型：中医药治疗RA 骨破坏的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；（3）干预方法：对照组为西药干预，治疗组采取中药或在对照组条件上增加中药治疗；（4）结局指标：25-羟基维生素-D、Ⅰ型前胶原氨基端前肽（PⅠNP）、胶原羧基末端肽（CTX）、细胞核因子κB 受体活化因子配（RANKL）、骨保护素（OPG）、细胞核因子κB 受体活化因子配/骨保护素（RANKL/OPG）、骨钙素（BGP）、骨密度（BMD）、骨碱性磷酸酶（BALP）。

1.2 排除标准 （1）治疗组含有中医外治疗法；（2）动物实验；（3）对照组疗法包含中医药治疗；（4）非中、英文文献；（5）全文无法获取或数据无法提取的文献；（6）综述、个案、理论文献；（7）妊娠期或哺乳期妇女；（8）RA 并发其他免疫系统疾病。

1.3 检索策略

检索PubMed、Embase、cochrane library 、Med-Line、万方数据库（WanFang Data）、中国知网数据库（CNKI）、中国生物医学检索（SinoMed）、维普全文数据库（VIP）等，检索从该数据库建立到2020 年2 月的中文、英文文献。

1.4 数据库检索词

英文数据库：“Chinese medicine，Rheumatoid arthritis，Bone destruction，Bone metabolism，Bone erosion，herb，capsule，decoction，RCT，Randomized controlled”等。中文数据库：“类风湿关节炎，类风湿性关节炎”；“骨侵蚀，骨破坏，骨代谢”；“中医，中药，汤，丸，散，方，法，膏，颗粒，胶囊”等；“RCT，随机，随机对照”等。检索式A：（（主题类风湿关节炎或者题名＝类风湿关节炎或者v_subject＝中英文扩展（类风湿关节炎，中英文对照）或者title＝中英文扩展（类风湿关节炎，中英文对照））或者（主题＝类风湿性关节炎或者题名＝类风湿性关节炎或者v_subject＝中英文扩展（类风湿性关节炎，中英文对照）或者title＝中英文扩展（类风湿性关节炎，中英文对照）））并且（（（摘要＝骨破坏 或者abstract_en 中英文扩展（骨破坏，中英文对照）或者（摘要＝骨代谢 或者abstract_en＝中英文扩展（骨代谢，中英文对照）））或者（摘要＝骨侵蚀或者abstract_en＝中英文扩展（骨侵蚀，中英文对照）））并且（（（（（（摘要＝中医 或者abstract_en＝中英文扩展（中医，中英文对照））或者（摘要＝中药 或者abstracten＝中英文扩展（中药，中英文对照）））或者（（摘要＝方 或者abstract_en＝中英文扩展（方，中英文对照）或者（摘要＝法 或者abstract_en＝中英文扩展（法，中英文对照））））或者（（摘要＝汤 或者abstract_en＝中英文扩展（汤，中英文对照））或者（摘要＝散 或者abstract_en＝中英文扩展（散，中英文对照））））或者（（摘要＝丸 或者abstract_en＝中英文扩展（丸，中英文对照））或者（摘要＝膏 或者abstract_en＝中英文扩展（膏，中英文对照））））或者（（摘要＝颗粒 或者abstract_en＝中英文扩展（颗粒，中英文对照））或者（摘要＝胶囊 或者abstract_en＝中英文扩展（胶囊，中英文对照））））并且（（（摘要＝随机对照 或者abstract_en＝中英文扩展（随机对照，中英文对照））或者（摘要＝随机 或者abstract_en＝中英文扩展（随机，中英文对照）））或者（摘要＝中英文扩展（CT 中英文对照）或者abstract_en＝RCT））（模糊匹配）。

1.5 资料提取与筛选

编辑Excel 软件建立信息提取表，由两名研究人员独立审查文献的题名、摘要，排除非纳入标准的文献，再进一步审查作者、出处、干预措施以及结局指标等。当两人在交叉核对文献遇到意见不一致时，可选择让第三人决定。

1.6 偏倚风险评价结果

两位研究人员依据公认的Cochrane 手册5.1.0推荐的RCT 偏倚风险评估工具独立分析，再交叉核对结果，包括（1）Random sequence generation（selection bias）；（2）Allocation concealment（selection bias）；（3）Blinding of participants and personnel（performance bias）；（4）Blinding of outcome assessment（detection bias）；（5）Incomplete outcome data（attrition bias）；（6）Selective reporting（reporting bias）；（7）Other bias。

1.7 统计学处理

笔者使用RevMan 5.3 分析纳入的指标，对各RCT 结局指标的异质性分析：P＞0.1 表示研究间无统计学异质性，反之则存在异质性；当I²＞50 则存在异质性，反之无异质性。若无异质性，则采用固定效应模型；若存在异质性，则采用随机效应模型。结局指标均为计量资料，若各RCT 结局指标测量方法与单位相同则采用均数差（MD），若指标测量方法不同则采用标准化均数差（SMD）。各效应量采用95%可信区间（CI），检验水准为α＝0.05。当该指标文献数大于或等于10 篇时，做漏斗图分析是否有发表发表偏倚的存在。

2 结果

2.1 文献筛选

初检中文英文文献共获得628 篇，经两人（王杰、黄旦）审查，最终纳入14 个RTC［5-18］，包括1 291例患者。文献筛选流程及结果，见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Literature screening flow chart

2.2 纳入文献的基本特征

纳入文献的基本特征，见表1。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included literature

2.3 纳入文献质量评价

14 个研究均为RCT 研究，其中13 个试验在序列产生过程中提及使用随机法；所有结局数据被恰当处理；14 例研究均未说明是否使用盲法；无选择性结局报告；无其他偏倚。见图2、3。

图2 纳入文献质量评价（1）Fig 2 Quality Evaluation of included literature（1）

图3 纳入文献质量评价（2）Fig 3 Quality evaluation of included literature（2）

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 两 组25-羟 基 维 生 素-D 评 价 5 篇 文献［5，9，14，16，18］报 道 了25-羟 基 维 生 素-D 结 果，治 疗 组327 例，对照组325 例，共652 例患者。有明显异质性（P＜0.000 01，I2＝95%），故采用随机效应模型分析。中医药在改善RA 骨破坏患者25-羟基维生素-D 上优于优于对照组，差异有统计学意义［SMD＝1.53，95%CI＝（0.66，2.40），P＜0.01］。见图4。

图4 两组25-羟基维生素-D 评价Fig 4 Evaluation of 25-hydroxyvitamin-D in the two groups

2.4.3 两组患者骨代谢标志物评价 5 篇文献［5，6，10，11-13］报 道 了BGP 结 果，治 疗 组195 例，对 照 组195 例，共290 例患者。有明显异质性（P＜0.000 01，I2＝99%），故采用随机效应模型分析。中医药在改善RA 骨破坏BGP 上优于对照组，差异有统计学意义［SMD＝13.46，95%CI＝（9.49，17.43），P＜0.000 01］。见图5。

图5 两组BGP 评价Fig 5 BGP evaluation of patients in the two groups

5 篇 文 献［9-13］报 道 了P ⅠNP 结 果，治 疗 组163例，对照组162 例，共325 例患者。有明显异质性（P＜0.000 01，I2＝99%），故采用随机效应模型分析。中医药在改善RA 骨破坏PⅠNP 上与对照组无差异，差异有统计学意义［SMD＝-1.83，95%CI＝（-5.89，2.23），P＞0.05］。见图6。

图6 两组PⅠNP 评价Fig 6 PⅠNP evaluation of patients in the two groups

4 篇 文 献［6，7，10，16］报 道 了BALP 结 果，治 疗 组182例，对照组182 例，共364 例患者。有明显异质性（P＜0.000 01，I2＝98%），故采用随机效应模型分析。中医药在改善RA 骨破坏BALP 上优于优于对照组，差异有统计学意义［SMD＝-7.02，95%CI＝（-10.70，-3.34），P＜0.01］。见图7。

图7 两组BALP 评价Fig 7 BALP evaluation of patients in the two groups

5 篇 文 献［6，9，12-14］报 道 了CTX 结 果，治 疗 组272例，对照组271 例，共543 例患者。有明显异质性（P＜0.000 01，I2＝99%），故采用随机效应模型分析。中医药在改善RA 骨破坏CTX 上与对照组无差异，差异有统计学意义［SMD＝-0.99，95%CI＝（-3.77，1.80），P＞0.05］。见图8。

图8 两组CTX 评价Fig 8 CTX evaluation of patients in the two groups

5 篇文献［8，11，13，15，17］报道了RANKL 结果，治疗组188 例，对照组187 例，共375 例患者。有明显异质性（P＜0.000 01，I2＝96%），故采用随机效应模型分析。中医药在改善RA 骨破坏RANKL 上优于优于对照组，差异有统计学意义［SMD＝-1.30，95%CI＝（-2.57，-0.04），P＜0.05］。见图9。

图9 两组RANKL 评价Fig 9 RANKL evaluation of patients in the two groups

5 篇文献［8，11，13，15，17］报道了OPG 结果，治疗组188例，对照组187 例，共375 例患者。有明显异质性（P＜0.01，I2＝83%），故采用随机效应模型分析。中医药在改善RA 骨破坏OPG 上优于对照组，差异有统计学意义［SMD＝1.04，95%CI＝（0.50，1.59），P＜0.01］。见图10。

图10 两组OPG 评价Fig 10 OPG evaluation of patients in the two groups

2 篇 文 献［8，15］报 道 了RANKL/OPG 结 果，治 疗组103 例，对照组103 例，共206 例患者。无异质性（P＞0.1，I2＝0%），故采用固定效应模型分析。中医药在改善RA 骨破坏RANKL/OPG 上与对照组无差异，差异有统计学意义［MD＝-0.15，95%CI＝（-0.35，-0.05），P＞0.05］。见图11。

图11 两组RANKL/OPG 评价Fig 11 RANKL/OPG evaluation of patients in the two groups

4 篇 文 献［7，11，13，18］报 道 了BMD 结 果，治 疗 组125例，对照组124 例，共249 例患者。有明显异质性（P＜0.000 01，I2＝98%），故采用随机效应模型分析。中医药在改善RA 骨破坏BMD 上优于对照组，差异有统计学意义［SMD＝4.72，95%CI＝（1.59，7.85），P＜0.05］。见图12。

图12 两组BMD 评价Fig 12 BMD evaluation of patients in the two groups

3 讨论

古籍中“骨痹”“顽痹”等其中的“骨蚀”即是RA骨破坏的临床特征［19］，部分患者在早期就会出现骨破坏症状，刘健教授［20］依据多年丰富的临床经验，提出“从脾论治”理念，从多层次、多靶点减轻RA 免疫炎症反应，调节骨代谢平衡。本文选取的骨破坏疗效指标中，是两位研究人员（王杰、黄旦）在查阅大量文献，参考众多研究者采取的结局指标所归纳总结出来的。大量研究证据表明炎症指标ESR、CRP 在RA 骨破坏进展中处于重要地位；25-羟基维生素-D 可以促进钙盐沉积、骨钙循环；P ⅠNP、BGP、BALP 为骨代谢中骨形成标志物，促进成骨细胞活动；CTX 能够促进破骨细胞活动，为首选骨吸收标志物；RANKL/RANK/OPG 系统是维持骨代谢平衡的调节信号因子；BMD 为直接观测骨质状况的指标。

本研究也由有不足之处。第一，目前关于中医药治疗RA 骨破坏的研究仍然处于起步阶段，高水平高质量的临床试验较少，大部分试验存在研究时间短、结局指标不完善、仍在观察关节症状的改善等问题。第二，由于各RCT 研究方案、干预措施、测量方法等不同造成纳入的部分结局指标存在异质性，没有进一步分析，对评价结果可能存在一定的影响。第三，灰色文献、增刊等文献的缺失可能对结论也有一部分影响。

综上所述，通过本次系统评价和Meta 分析得出，RA 骨破坏、炎症反应在中医药的干预下，有着明显的改善，且效果优于对照组中使用的甲氨蝶呤和来氟米特等常规西药疗法。下一步将从数据挖掘、影像学、高水平RCT 等方面进一步分析中医药对RA 骨破坏及免疫炎症的疗效。

作者贡献度说明：

刘健：对本文进行顶层设计，文章思路的拟定等，并对实验室指标的选取以及文章最后初稿形成进行把关；王杰：国内外数据库的使用、查询相关文献，撰写文章，查阅相关资料；黄旦：提供国内外文献查询的途径与方法，并对检索策略进行把关，与王杰初检所有中英文文献；王馨、杜新雷：负责辅助整理初检文献，整理导出的图表格式。