右美托咪定超前镇痛联合腹横肌平面阻滞在结肠癌术后镇痛的适宜剂量探讨

孙岸灵，惠 强，陈思佳，罗德兴，林晓峰

（惠州市中心人民医院麻醉科，广东惠州 516001）

术后疼痛是结肠癌手术较为普遍的并发症，主要因为手术对患者机体的外周神经感受器造成刺激，进而使患者产生疼痛感［1］。如果无法得到较好的抑制，会影响患者心肌供血，进而降低机体免疫力，延缓术后康复［2］。腹横肌平面（transverses abdominis plane，TAP）阻滞是一种区域阻滞方法，即将局部麻醉药注入腹内斜肌和腹横肌之间的筋膜平面以阻断伤害性刺激通过腹壁前侧感觉神经传入，从而有效减轻患者结肠癌术后疼痛［3］。右美托咪定是α2受体激动剂的一种，可通过激动中枢神经和脊髓的α2受体产生镇静、镇痛作用［2］，研究表明其可作为局麻药的辅助用药延长TAP 阻滞的作用时间，并降低局麻药用量，因而具有较好的临床应用价值［4］。本研究探讨右美托咪定联合TAP 阻滞在结肠癌手术中的适宜剂量，以期获得更佳的临床应用效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选 择2018 年3 月～2019 年10 月 期 间120 例 于本院择期行腹腔镜下结肠癌根治术患者，其中男性72 例，女 性48 例，年 龄34～65 岁，平 均（45.81±9.43）岁，体重指数（21.02±1.36）kg/m2。

1.1.1 纳入、排除标准 纳入标准：（1）诊断明确并愿意接受腹腔镜下结肠癌根治术的患者；（2）美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级为Ⅰ～Ⅱ级；（3）患者签署知情同意书；排除标准：（1）麻醉药物过敏者；（2）既往有腹部手术史；（3）伴有重要脏器功能不全者；（4）长期服用镇静、镇痛类药物者；（5）窦性心动过缓、房室传导阻滞者；（6）病例资料不全者。

1.1.2 分组 采用随机数表法将所有患者按照给予不同右美托咪定剂量分为对照组（C 组）、低剂量组（L 组）、中剂量组（M 组）和高剂量组（H 组），每组各30 例。L、M、H 组分别给予右美托咪定（江苏恒瑞医药股份有限公司）0.5、1.0、1.5 μg/kg，C 组给予等量生理盐水（广东科伦药业有限公司）［5］。

1.1.3 基线资料比较 收集所有患者基线资料，包括年龄、性别、体重、体质量指数（body mass index，BMI）、ASA 分级；记录手术相关指标包括手术方式、手术时间、麻醉时间、术中输液量、术中尿量和失血量等情况。各组基线资料和手术资料具有可比性（P＞0.05），见表1。

表1 各组患者一般资料比较（n=30）Tab 1 Comparison of general data of the four groups of patients（n=30）

1.2 麻醉方法

所有患者术前常规禁水禁食6 h，入室后采用麻醉深度监测仪监测血压、心率、心电图、血氧饱和度。采用气管插管全麻+TAP 阻滞麻醉完成手术，全身麻醉诱导：舒芬太尼0.4 μg/kg + 丙泊酚2 mg/kg + 顺式阿曲库铵0.15 μg/kg，患者意识消失后气管插管，连接麻醉机。麻醉维持：静脉持续泵注丙泊酚4～6 mg·kg-1·h-1，瑞芬太尼0.15～0.2 μg·kg-1·min-1，顺 式 阿 曲 库 铵2 μg·kg-1·min-1。术 中 维 持 麻醉/意识深度在D 阶段（Index 为37～64）。术毕在超声引导下行双侧TAP 阻滞。患者仰卧位，皮肤常规消毒铺巾，定位髂嵴上方肋弓下方之间，将高频超声探头5～10 Hz（深圳迈瑞公司）置于前侧腹壁腋中线，由浅到深依次识别腹外斜肌、腹内斜肌、腹横肌，超声引导下采用平面内技术使用0.7 mm×80 mm 无菌注射针（浙江康德莱医疗器械股份有限公司）穿刺腹内斜肌和腹横肌之间的腹横肌筋膜平面，回抽无血无气后，各组双侧均注入相应剂量右美托咪定+0.25% 罗哌卡因（瑞典AstraZeneca AB），每侧各20 mL。超声扫描在腹内斜肌和腹横肌平面之间可见梭形的空间即代表穿刺成功。

1.3 观察指标

1.3.1 血流动力学指标 分别测量并记录患者术后2 h（T0）、4 h（T1）、8 h（T2）、12 h（T3）、24 h（T4）、48 h（T5）时平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）和心率（heart rate，HR）情况。

1.3.2 疼痛、镇静评分 采用视觉模拟量表（visual analog scale ，VAS）疼痛评分评估患者T0～T5 时疼痛程度，评分0～10 分，1～4 分为轻度疼痛；5～6分为中度疼痛；7～10 分为重度疼痛。.

采用Ramsay 评分量表评估患者T0～T5 时镇静情况，评分1～6 分，其中1～2 分为镇静不足，3～4分为镇静满意，5～6 分为镇静过度。

1.3.3 切口机械性刺激疼痛敏感面积 腹腔镜结肠癌手术中Trocar 数量、Trocar 位置及相关手术步骤均按照2017 版《腹腔镜结直肠手术手术入路选择专家共识》［6］操作。所有患者腹腔镜主操作切口范围为1～1.2 cm，周围1～3 个小切口不等，每个小切口约0.5 cm，切口总范围约2～3 cm。由同一医师根据参考文献［7］方法分别在术后24 h（T4）、48 h（T5）、72 h（T6）通过细软毛刷机械性刺激距离切口约2 cm 的部位。将毛刷垂直逐渐从无痛区域向切口区域轻刺，在患者出现微痛、疼痛、锐痛的区域进行标记，测量微痛区域与切口之间的距离并计算患者疼痛敏感面积。

1.3.4 不良反应指标 观察术后24 h 内患者发生的不良反应情况，包括头晕、恶心呕吐、呼吸抑制（呼吸频率＜8 次/min）、寒颤、低血压（收缩压＜90 mmHg）、心动过缓（HR＜60 次/min）、嗜睡等，记录各组出现不良反应的例数。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0 进行数据分析，以平均值±标准差形式表示计量资料，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用F检验；以频数或率表示计数资料，组间比较采用χ2检验，双侧P＜0.05 表示具有统计学意义。

2 结果

2.1 血流动力学指标比较

对各组患者不同时点的MAP 和HR 进行比较，与C 组 相 比，L、M、H 组T0（t＝2.746、4.874、5.683）、T1（t＝2.527、5.190、5.582）、T2（t＝2.760、5.189、5.288）、T3（t＝3.162、5.297、5.296）、T4（t＝3.295、5.689、5.654）、T5（t＝2.441、3.033、3.424）时MAP 均明显低于C 组（均P＜0.05），L 组T1～T4 时（t＝2.212、2.792、2.772、2.054）HR 明显低于C 组（P＜0.05），M、H 组T0（t＝3.744、3.653）、T1（t＝4.457、4.806）、T2（t＝4.759、4.974）、T3（t＝5.202、5.458）、T4（t＝4.016、4.328）、T5（t＝3.843、4.230）时HR 明显低于C 组（均P＜0.05）；与L 组相比，M、H 组T0（t＝2.119、2.968）、T1（t＝2.665、2.954）、T2（t＝2.556、2.683）、T3（t＝2.037、2.134）、T4（t＝2.082、2.125）时MAP 均显著低于L 组（P＜0.05），T0（t＝2.172、2.097）、T1（t＝2.167、2.472）、T2（t＝2.118、2.382）、T3（t＝2.261、2.618）、T4（t＝2.038、2.369）、T5（t＝2.012、2.397）时HR 均显著低于L 组（P＜0.05）；M、H 组之间各时点MAP 和HR 均无显著统计学差异（P＞0.05）。提示右美托咪定能稳定患者术后血流动力学指标。见表2。

表2 各组患者不同时点血流动力学指标比较（±s）Tab 2 Comparison of hemodynamic indexes in four groups of patients at different points（±s）

表2 各组患者不同时点血流动力学指标比较（±s）Tab 2 Comparison of hemodynamic indexes in four groups of patients at different points（±s）

组别C 组L 组M 组H 组MAP (mmHg)HR (次/min)FP T0 95.4±5.6 91.5±5.4 88.6±5.2 87.4±5.3 3.799 0.033 T1 93.2±4.8 90.1±4.7 86.9±4.6 86.7±4.2 4.283 0.030 T2 92.3±5.2 88.7±4.9 85.4±5.1 85.2±5.2 4.536 0.027 T3 91.2±4.9 87.2±4.9 84.7±4.6 84.5±4.9 4.721 0.026 T4 90.6±4.6 86.6±4.8 84.2±4.1 84.1±4.3 4.552 0.028 T5 87.3±4.7 85.8±4.5 83.5±4.1 83.1±4.8 3.653 0.037 T0 85.2±6.5 82.8±6.9 79.2±5.9 79.3±6.0 3.387 0.040 T1 84.5±6.8 80.5±7.2 76.5±7.1 76.0±6.9 3.655 0.037 T2 84.1±7.0 79.3±6.3 75.8±6.5 75.3±6.7 4.532 0.027 T3 83.2±6.4 78.4±7.0 74.4±6.7 73.6±7.2 4.649 0.027 T4 80.7±6.7 77.2±6.5 73.7±6.8 73.1±6.9 4.717 0.026 T5 78.3±6.6 75.1±6.2 71.8±6.5 71.2±6.4 3.842 0.032

2.2 各组患者VAS 评分和Ramsay 镇静评分比较

对各组患者不同时点的VAS 评分和Ramsay 镇静评分进行比较，与C 组相比，L、M、H 组T0（t＝2.104、3.873、4.159）、T1（t＝2.566、4.208、5.422）、T2（t＝2.104、4.648、5.988）、T3（t＝2.279、5.132、6.076）、T4（t＝2.038、3.320、3.607）、T5（t＝2.582、4.753、5.809）时VAS 评分均明显低于C 组（均P＜0.05）；与L 组相比，M、H 组T0（t＝2.547、2.104）、T1（t＝3.422、2.279）、T2（t＝3.038、2.104）、T3（t＝2.104、3.227）、T4（t＝2.038、2.449）、T5（t＝2.376、3.227）时VAS 评分均明显低于L 组（均P＜0.05）；M、H 组之间各时点VAS 评分无显著统计学差异（P＞0.05）。各组Ramsay 镇静评分均无显著统计学差异（P＞0.05），见表3。提示右美托咪定能明显提高患者术后对疼痛的耐受性，且不会引起镇静过度的情况。

表3 各组患者不同时点VAS 评分和Ramsay 镇静评分的比较（分，n=30，±s）Tab 3 Comparison of VAS score and Ramsay sedation scores of four groups of patients at different points（points，n=30，±s）

表3 各组患者不同时点VAS 评分和Ramsay 镇静评分的比较（分，n=30，±s）Tab 3 Comparison of VAS score and Ramsay sedation scores of four groups of patients at different points（points，n=30，±s）

组别C 组L 组M 组H 组VAS 评分Ramsay 镇 静评 分T0 3.9±0.6 3.6±0.5 3.3±0.6 3.2±0.7 5.213 0.039 T1 3.8±0.5 3.5±0.4 3.2±0.6 3.1±0.5 4.872 0.041 FP T2 3.6±0.5 3.3±0.6 3.0±0.5 2.9±0.4 5.039 0.040 T3 3.4±0.4 3.1±0.6 2.8±0.5 2.6±0.6 5.661 0.037 T4 3.1±0.7 2.8±0.4 2.5±0.7 2.4±0.8 4.296 0.045 T5 2.9±0.6 2.5±0.6 2.1±0.7 2.0±0.6 4.987 0.041 T0 3.8±0.6 3.6±0.6 3.5±0.8 3.6±0.7 1.308 0.542 T1 3.7±0.5 3.5±0.7 3.5±0.6 3.5±0.5 1.295 0.588 T2 3.6±0.5 3.4±0.6 3.4±0.7 3.5±0.6 1.414 0.496 T3 3.4±0.4 3.3±0.6 3.5±0.6 3.4±0.5 1.336 0.531 T4 3.2±0.7 3.1±0.7 3.3±0.7 3.3±0.7 1.273 0.636 T5 3.1±0.6 3.2±0.6 3.2±0.5 3.3±0.6 1.369 0.504

2.3 各组患者术后切口机械性刺激疼痛敏感面积比较

比较各组患者术后24、48、72 h 切口机械性刺激疼痛敏感面积，与C 组相比，L、M、H 组术后T4（t＝12.058、17.872、22.205，P均＜0.05）、T5（t＝15.714、24.901、24.633，P均＜0.05）、T6（t＝16.141、26.689、26.273，P＜0.05）疼痛敏感面积均明显小于C 组；与L 组 相比，M、H 组T4（t＝5.975、10.876，P均＜0.05）、T5（t＝11.529、11.563，P均＜0.05）、T6（t＝12.753、12.556，P均＜0.05）疼痛敏感面积均明显减小，M、H 组之间差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 各组患者术后不同时点切口机械性刺激疼痛敏感面积比较（cm2，n=30，±s）Tab 4 Comparison of pain sensitive area of incisional mechanical stimulation at different points postoperatively in four groups of patients（cm2，n=30，±s）

表4 各组患者术后不同时点切口机械性刺激疼痛敏感面积比较（cm2，n=30，±s）Tab 4 Comparison of pain sensitive area of incisional mechanical stimulation at different points postoperatively in four groups of patients（cm2，n=30，±s）

组别C 组L 组M 组H 组FP T4 31.9±4.3 20.1±3.2 15.7±2.5 12.5±2.1 10.384 0.000 T5 55.4±5.6 36.3±3.6 26.3±3.1 25.7±3.5 9.251 0.000 T6 50.2±4.8 33.2±3.2 23.6±2.6 23.3±2.9 11.366 0.000

2.4 各组患者术后不良反应情况比较

对比各组患者不良反应发生情况，各组总不良反应发生率分别为33.3%、10%、10%、6.67%，L、M、H 组 不 良 反 应 发 生 率 均 明 显 低 于C 组（χ2＝4.812、4.812、6.667，P＝0.028、0.028、0.010），见表5。

表5 各组患者不良反应情况比较［n=30，n（%）］Tab 5 Comparison of adverse reactions in the four groups［n=30，n（%）］

3 讨论

术后疼痛是临床手术治疗无法避免的并发症，传统的临床观念认为术后疼痛经过一段时间后即能获得自然缓解，属正常现象，然而近年来的研究发现术后疼痛会加快患者氧气消耗，加重心肌缺血，进而影响患者康复［8］。因而对于术后如何减轻患者疼痛的研究有利于患者的术后恢复。超声引导下TAP 阻滞具有镇痛效果确切、促进患者术后恢复等优点。常用的TAP 阻滞局麻药为罗哌卡因，可有效缓解患者术后镇痛，但也存在诸如作用时间短、可出现恶心呕吐等不良反应的情况［9］。右美托咪定是一种高选择性、高特异性的α2受体激动剂，能够抑制交感神经兴奋性，镇静、镇痛效果显著，且不会产生呼吸抑制，有研究证实右美托咪定作为局麻药的辅助药物能够延长局麻药作用时间，增强镇痛效果［10］。

尽管多数研究证实右美托咪定用于术后镇痛有效可行，但研究使用剂量高低不一，尚无定论。研究表明乳腺根治手术患者右美托咪定剂量为1 μg/kg 时用于椎旁镇痛可以有效提高镇痛疗效，减少镇痛相关并发症［11］。另有研究表明右美托咪定剂量为0.5 μg/kg 时能够提高罗哌卡因经TAP 阻滞时对子宫切除术后患者的镇痛效果［12］。因此本研究综合文献调研及临床经验，将右美托咪定剂量设置为低（0.5 μg/kg）、中（1 μg/kg）和高（1.5 μg/kg）剂量作为超前镇痛用量并混合0.25%罗哌卡因生理盐水稀释至20 mL，探讨不同组别在结肠癌术后的镇痛效果。

手术创伤和术后疼痛引起的伤害性应激反应可増加机体氧耗和心脏做功，并诱发心律失常等不良反应［13］。研究显示右美托咪定有助于维持插管期间心血管系统的功能稳定［14］。本研究通过观察术后MAP 和HR 来评估患者术后血流动力学状态，发现在术后右美托咪定各组均能不同程度的降低MAP 和HR。在右美托咪定各组中，低剂量组MAP 和HR 均高于中、高剂量组，中、高剂量组间无显著差异，表明中、高剂量右美托咪定能够使患者术后血流动力学更稳定。有研究表明右美托咪定稳定血流动力学的作用可能与降低机体应激时儿茶酚胺的释放有关。

本研究通过VAS 评分、Ramsay 镇静评分及术后切口机械性刺激疼痛敏感面积评估不同剂量右美托咪定对患者镇痛、镇静作用的效果。结果表明右美托咪定各组术后不同时间点疼痛评分均明显低于对照组，术后24、48、72 h 的切口机械性刺激疼痛敏感面积更小，而镇静评分无明显差异，表明在罗哌卡因基础上使用右美托咪定能够产生更优的镇痛效果且不会引起镇静过度等不良反应。对比右美托咪定各剂量组，中、高剂量组各时点疼痛评分较低剂量组更低，机械性刺激疼痛敏感面积更小，而中、高剂量组间无显著统计学差异。提示中、高剂量组镇痛效果优于低剂量组。

研究表明右美托咪定联合阿片类药物能够减少术后镇痛中的头晕、恶心呕吐、呼吸抑制及寒颤等不良反应的发生率［15］，但在抗交感神经兴奋性的同时也可能产生低血压、心动过缓等不良反应［16］。因此本研究对术后各组患者的不良反应进行比较，结果表明右美托咪定各组不良反应发生率均明显低于对照组。有研究认为右美托咪定可能通过直接作用于中枢部位的α2受体使催吐中枢受到抑制，对寒颤的治疗作用可能与降低血压收缩阈值和寒颤阈值有关。而对于右美托咪定引起的低血压和心动过缓，即刻停用镇痛泵，给予适量血管活性药即可恢复，不过也提示使用中、高剂量的右美托咪定时应加强对患者的监护，以减少不良反应发生率。由于样本量小，且为单中心研究，因此本研究存在一定的局限性，后续需要更多大样本、多中心的临床研究对本研究中的结果进行验证，以确定临床右美托咪定的最佳使用剂量。

综上，本研究结果提示右美托咪定使用剂量为1 μg/kg 和1.5 μg/kg 时均具有良好 的镇痛效果，两组不良反应发生率无显著差别，因此在安全有效的前提下，本研究推荐对结肠癌手术患者使用1 μg/kg右美托咪定作为罗哌卡因行TAP 阻滞时的辅助药物剂量更为合适。此外，还需要加强监护，避免低血压，心动过缓等不良反应。