阿仑膦酸钠联合钙尔奇D治疗COPD合并骨质疏松的疗效及对肺功能的影响

刘凌琳 章陈晨 熊玮

(陆军军医大学第一附属医院老年医学与特勤医学科，重庆 400038)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以持续性、进行性气流受限为主要特征的疾病〔1〕。骨质疏松(OP)是一种以骨脆性增加、易发生骨折为特点的全身性骨病〔2〕。研究表明(20±58)%COPD患者合并有OP，尤其是中、重度COPD患者，极重度COPD患者出现OP比例高达75%〔3～5〕。COPD作为全球第三大致死性疾病，对患者健康造成巨大危害，合并OP后将进一步影响COPD患者生活质量〔6〕。目前临床分别关于COPD、OP研究较多，但对COPD患者合并OP治疗的研究较少。本研究探讨阿仑膦酸钠联合钙尔奇D治疗该病的疗效及对COPD患者肺功能的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2017年4月至2019年4月于陆军军医大学第一附属医院就诊的COPD患者80例作为研究对象，其性别、年龄、COPD病程等基础资料无统计学差异(P>0.05)，见表1。患者均签署知情同意书，该研究已经医院伦理委员会批准。纳入标准：年龄>65岁者；符合COPD诊断标准且不需机械辅助通气者〔1〕；符合OP诊断标准且以全身疼痛为主要表现者〔2〕。排除标准：对阿仑膦酸钠、钙尔奇D药物过敏者；近1个月内服用过影响钙代谢的药物者；患有甲状腺疾病者；性激素分泌异常疾病者；患有严重心、脑、肝、肾等脏器疾病者；精神疾病者及不能配合治疗者。

表1 两组基础资料比较

1.2治疗方法 对照组常规予以解痉平喘、舒张支气管、化痰等药物。同时予以钙尔奇D(惠氏制药有限公司，国药准字H10950030)口服，每次600 mg，1次/d，持续治疗6个月。观察组在对照组基础上予以阿仑膦酸钠(北京万生药业有限责任公司，国药准字H20059029)晨起时口服，每次70 mg用300 ml白水送服，服用后半小时内避免躺卧，1次/w。持续治疗6个月。

1.3观察指标 骨密度测量：于治疗前后使用XR±600双能X线骨密度仪(法国Medilink公司生产)进行腰椎、髋部骨密度测定。骨代谢标志物测定：治疗前后抽取患者空腹静脉血，静脉血分离后采用酶联免疫吸附试验检测骨源性碱性磷酸酶及骨钙素，使用全自动生化分析仪(山东博科生物产业有限公司生产)测量血钙、血磷水平。疼痛评分：于治疗前后使用视觉模拟评分法(VAS)对患者进行疼痛评分并记录。肺功能测定：治疗前后，测定并记录患者第1秒用力呼气容积(FEV1)、最大呼气流量(PEF)及FEV1与用力肺活量比值(FEV1/FVC)。

1.4统计学方法 采用SPSS23.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组骨密度比较 两组治疗前腰椎、股骨颈处骨密度差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后腰椎、股骨颈处骨密度均升高，且观察组显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组骨密度比较

2.2两组骨代谢标志物比较 两组治疗前血钙、血磷、骨源性碱性磷酸酶及骨钙素水平比较均无统计学差异(均P>0.05)。治疗后，两组血钙、血磷、骨源性碱性磷酸酶及骨钙素水平均升高，且观察组显著高于对照组(均P<0.05)。见表3。

表3 两组骨代谢标志物比较

2.3两组疼痛评分比较 两组治疗前疼痛评分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组疼痛评分均降低且观察组显著低于对照组(P<0.05)。见表4。

2.4肺功能测定 治疗前，两组FEV1、PEF、FEV1/FVC比较无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组FEV1、PEF、FEV1/FVC均升高且观察组显著高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组疼痛评分及肺功能比较

3 讨 论

COPD是一种常见呼吸系统疾病，不仅对患者呼吸功能产生影响，随着疾病的发展可累及心、脑、骨骼系统、运动肌群等其他脏器或组织。因此COPD多合并有心血管疾病、代谢综合征、OP、骨骼肌萎缩及焦虑和抑郁等疾病，即COPD的肺外效应〔7，8〕。尤其是OP可使患者骨脆性增加，同时也增加了发生骨折的风险，严重影响COPD患者的生活质量及预后〔9〕。国外对COPD患者进行调查研究发现36%～60%患者合并OP〔10〕。居旭等〔11〕通过对不同分级的COPD患者(根据GOLD指南分级)发生骨量减少、OP的危险因素研究发现，相同年龄的COPD患者骨密度明显低于健康者；其中2级COPD患者骨密度和健康者无差异，3、4级COPD患者骨密度较健康者降低。另有研究报道，36.5% COPD患者至少会发生一次脊椎骨折，且骨折部位多发于8～12胸椎，影响了患者肺通气功能和痰排出，从而增加了COPD患者急性加重风险，甚至增加病死率〔12〕。目前COPD患者并发OP的机制尚未明确，但COPD是发生OP的独立危险因素这一观点已得到证实〔13〕。临床研究明确了COPD合并OP的危险因素与以下几点相关：(1)维生素D缺乏。COPD患者由于长期卧床，较少进行室外活动，日常光照不足，且COPD患者长期缺氧，羟化酶活性降低，使维生素D合成减少，钙吸收降低〔14〕。(2)糖皮质激素的应用。糖皮质激素通过诱导骨细胞死亡使骨细胞减少、抑制Wnt/β连环蛋白途径和骨形态发生蛋白2信号系统，从而抑制成骨细胞生成、破坏骨细胞力学感受网及流动体的流动从而影响骨重塑、促进成骨细胞中的Notch1与Notch2基因表达、抑制成骨细胞的增殖与分化、增加相关炎症因子表达、降低骨保护素表达、抑制破骨细胞凋亡及降低肠道对钙的吸收、增加尿钙排出及继发甲状旁腺功能亢进、促进骨的吸收等机制导致OP〔15〕。COPD患者长期使用糖皮质激素以减少急性加重的发生，同时也会降低骨密度。(3)吸烟。国内有研究表明吸烟与COPD的发病呈正相关，吸烟同时也是COPD合并OP的独立危险因素〔16〕。吸烟对OP的影响可能与烟草燃烧后的产物影响成骨细胞的生成、破骨细胞之间的连接、相关基因表达、蛋白酶与抗蛋白酶的平衡失衡及雌激素的分解，从而加快了OP的发生。(4)低氧血症。低氧状态下，成骨细胞的增殖与分化受到抑制，刺激破骨细胞介导的骨吸收〔17〕。(5)细胞因子。COPD的发生与慢性炎症有关，而炎性细胞与炎性介质可直接损伤肾基底膜屏障，使肾小管对钙的吸收较少、排泄增加，造成钙磷代谢失衡，导致骨量丢失〔18〕。

阿仑膦酸钠属于二膦酸盐类药物，是破骨细胞抑制剂，可使破骨细胞介导的骨吸收减弱，其机制是选择性吸附于骨质，跟随破骨细胞的破骨作用进入细胞内，抑制破骨细胞内代谢酶而使整个细胞功能受到抑制〔19〕。有临床研究发现使用阿仑膦酸钠治疗COPD合并OP可缓解骨痛、提高患者骨密度〔20〕。而COPD患者本身存在呼吸肌疲劳，合并OP甚至发生骨折导致胸廓、膈肌活动受限，进一步加重呼吸功能限制性障碍，而疼痛使咳嗽反射、呼吸运动受到抑制，最终影响肺通气功能。本研究证实改善患者OP有利于改善COPD患者肺功能。袁红等〔21〕研究也发现使用二膦酸盐类药物治疗COPD合并OP可改善骨代谢、增加骨密度，还可改善肺通气功能。

综上，阿仑膦酸钠联合钙尔奇D治疗COPD合并OP可增加患者骨密度、改善骨代谢情况，并能减轻骨痛感，在一定程度上有利于提高患者肺通气功能。