TACE联合索拉非尼治疗老年肝癌合并肝静脉癌栓的疗效及生存情况

刘昊元 刘凯元

(河西学院附属张掖人民医院 1介入科，甘肃 张掖 734000；2老年病科)

肝细胞癌(HCC)是全球第五大最常诊断出的癌症，也是癌症死亡的第二大常见原因，尽管最近的监测项目有所改善，但仍有很高比例的HCC患者直到病情发展到晚期(巴塞罗那临床肝癌C期)才被诊断出来，而这一阶段尚无治疗方案，导致预后较低〔1〕。索拉非尼是一种抑制癌细胞增殖和肿瘤血管生成的药物，基于两项随机、安慰剂对照试验，该药已被批准用于晚期HCC的治疗〔2〕。然而，在这些试验中HCC患者的预后仍然不佳，且局部肿瘤反应率较低〔3，4〕。经动脉化疗栓塞(TACE)是中晚期HCC的标准治疗方法。研究表明，TACE可以作为一种安全的治疗方法，应用于门静脉癌栓(PVTT)或肝静脉癌栓(HVTT)的HCC患者〔5〕。索拉非尼作为一种靶向治疗药物，是多种激酶的阻滞剂，研究表明能显著对抗酪氨酸激酶受体VEGFR-2/3和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)-B，降低TACE术后VEGF和PDGF的上调，进一步提高TACE的疗效〔6〕。此外，索拉非尼与细胞毒药物联合应用显示了协同作用，索拉非尼抑制ras/raf/mek/erk通路，这将阻止激活导致化疗失败的多药耐药通路，从而治疗肝癌〔7〕。索拉非尼联合顺铂治疗小儿肝癌、胃癌、肺癌和鼻咽癌的临床试验结果良好〔8〕。有研究测试了TACE联合索拉非尼治疗老年患者肝癌的安全性和有效性。尽管与PVTT相比，HVTT在HCC中的发病率较低(2.3%～26.2%)，但索拉非尼联合TACE治疗HVTT的临床疗效知之甚少，并存在争议〔9〕。本文拟分析索拉非尼联合TACE治疗晚期HCC和HVTT患者与TACE单药治疗的安全性和疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集河西学院附属张掖人民医院自2016年9月至2019年2月老年HCC和HVTT患者81例。其中42例单独使用TACE治疗(TACE组)，39例接受TACE联合索拉非尼治疗(联合组)。HCC的诊断基于欧洲肝病研究协会/美国肝病研究协会指南。通过多普勒超声、增强计算机断层扫描(CT)扫描或磁共振成像识别肿瘤血栓的存在。本研究符合健康保险流通与责任法案的规定，并经我院伦理委员会批准。TACE组男30例，女12例；年龄60～84岁，平均(60.73±6.52)岁。联合组男26例，女13例；年龄60～82岁，平均(60.46±6.29)岁。两组性别、年龄等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。纳入标准：(1)年龄60～75岁；(2)未经抗肿瘤治疗的HCC诊断；(3)CT或磁共振成像中存在HVTT；(4)体能状态评分ECOG PS为0～1；(5)肝功能Child-Pugh 分级为A级；(6)肝脏中具有一个或多个可测量的病变。排除标准：(1)已经接受过TACE和索拉非尼之外的联合治疗；(2)具有TACE或索拉非尼治疗禁忌证；(3)患有肝内疾病和肝硬化；(4)HIV感染或第二原发恶性肿瘤；(5)肝性脑病、心脏病史及未控制的高血压(≥150/100 mmHg)；(6)凝血功能有障碍者；(7)患有肾内疾病及肾功能不全者。

表1 两组患者基线资料

1.2研究方法

1.2.1TACE组 对患者进行TACE治疗。在TACE手术前，进行肠系膜上动脉和肝动脉的血管造影，评估门静脉是否通畅，血管解剖和肿瘤血管分布情况。根据通过动脉造影确定的肿瘤动脉供应，将2.7Fr微导管(Terumo公司，日本东京)超选择性地置于肿瘤的供血动脉和肿瘤血栓中用于选择性栓塞。栓塞悬浮液由丝裂霉素C(6 mg)、洛铂(50 mg)、表柔比星(50 mg)、碘化油(Lipiodol；Guerbet，Villepinte，France)和明胶-海绵颗粒组成。

1.2.2TACE-索拉菲尼组 在TACE组治疗的基础上联合使用索拉菲尼治疗。在TACE术后间隔4～7 d给予联合组索拉菲尼片口服治疗，400 mg/次，2次/d，每6 w为1个治疗周期，若无明显不良反应的患者坚持服用索拉菲尼直至病情进展；若患者出现不可耐受的毒性反应，可将剂量改为400 mg/次，1次/d，若仍无法耐受；可改为400 mg/次，1次/隔日；仍无改善的患者可排除。两组均采用常规对症、支持治疗。

1.3评价标准 按照改良RECIST 评价标准进行疗效评价。完全缓解(CR)：病灶完全消失，病理性淋巴结横径<10 mm；部分缓解(PR)：基线病灶长径总和缩小>30.0%；疾病稳定(SD)：基线病灶长径总和缩小程度未达到PR 标准或增大程度未达到病情进展的病灶的直径；疾病进展(PD)：基线病灶长径总和增加>20%或出现新的病灶。本研究的主要终点是总生存(OS)，次要终点疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)。通过电话随访的方式分别统计两组患者治疗后1～2年的生存率。

1.4统计学方法 采用SPSS22.0软件进行χ2检验、Kaplan-Meier法绘制生存率曲线及Log-rank 检验。

2 结 果

2.1两组治疗效果比较 联合组CR 1例，PR 21例，SD 10例，PD 74例。TACE组CR 0例，PR 13例，SD 7例，PD 22例。联合组DCR(82.05%)明显高于TACE组(47.62%)，OS〔(30.1±3.05)个月〕明显长于TACE组〔(18.6±2.38)个月〕，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2两组治疗生存率比较 中位随访22.5个月(范围0.7～44.1个月)后，48例死亡，15例存活。联合组中位生存时间为30.1个月(95%CI：26.35～34.26)，TACE组为18.6个月(95%CI：13.93～23.37)。联合组生存率显著高于TACE组(P=0.004)，见图1。

图1 两组总生存期的Kaplan-Meier曲线

2.3两组不良反应比较 联合组腹泻(15例)、发热(12例)、皮疹(18例)、手足综合征(14例)、高血压(11例)、恶心呕吐(20例)、肝区疼痛(8例)、骨髓抑制(6例)发生率明显高于TACE组(腹泻3例、发热14例、皮疹3例、手足综合征5例、高血压2例、恶心呕吐13例、肝区疼痛2例、骨髓抑制1例)(P<0.05)，但均可耐受，不良反应对症处理后缓解。

3 讨 论

原发性HCC是我国常见的恶性肿瘤，肝癌起病原因比较隐匿，患者确诊时通常已处于中晚期，错失了接受手术治疗的时机。对于此类患者主要采用TACE 治疗。TACE一方面通过对病灶灌注化疗药物，将肿瘤细胞杀灭，另一方面利用碘油栓塞切断了肿瘤的血液供给，促进了肿瘤细胞坏死。肝癌的发生是一个多因素的过程，有多种信号通路参与肿瘤生长和转移。目前研究显示，与肝癌发生发展有关的主要途径包括血管内皮生长因子(VEGF)信号、表皮生长因子(EGF)信号、Ras MAPK信号、PI3K/PTEN/Akt/mTOR信号通路、HGF/c-MET信号通路、胰岛素样生长因子受体(IGFR)信号通路、Wnt/b-Catenin信号通路、TGF-β信号通路、hedgehog信号通路、Jak/STAT信号通路等〔10，11〕。经过TACE治疗后肿瘤组织缺氧会引起VEGF生成的增加，将导致肿瘤的复发和转移。

针对HCC的血管生成特性，目前已经开发和研究了多种系统性治疗药物，如舒尼替尼、利尼法尼、厄洛替尼、布里万尼。但未能有研究显示这些治疗方法能比索拉非尼有更明显的益处。然而，TACE和索拉非尼治疗的患者血浆VEGF水平降低，TACE加上抗血管生成剂的联合治疗可对新生血管化和肿瘤生长提供补充抑制。因此，索拉非尼的早期给药可能抑制早期VEGF和其他可能的血管生成因子的升高〔12～14〕。索拉非尼在晚期HCC中的疗效已得到证实并带来了很大希望。本研究表明，与单用TACE相比，索拉非尼联合TACE治疗显著改善了晚期HCC和HVTT患者的DCR。

三种TACE与索拉非尼结合的模型包括序贯法、间断法和连续法。然而，索拉非尼与TACE联合的顺序方法的结果有争议〔15〕。由于TACE后开始使用索拉非尼(>9 w)的延迟，Kudo等〔16〕表明索拉非尼并未显著延长对TACE反应良好的患者的生存率。然而，有研究表示TACE接着索拉非尼治疗导致更长时间中期丙型肝炎病毒相关HCC患者的TTP基于两种与TACE联合的方法〔17〕。一项回顾性分析表明，TACE联合索拉非尼治疗门静脉癌栓患者在OS、疾病进展时间、DCR和客观缓解率等方面明显优于TACE组〔18〕。一项关于索拉非尼用于治疗肝癌合并终末期肾衰竭患者的研究显示，索拉非尼初始剂量为200 mg/d时耐受性良好，对于血液透析的HCC患者具有一定安全性〔19〕。还可用于治疗难治性转移性HCC，患者生存期超过30个月〔20〕。本研究结果提示索拉非尼作为TACE后的辅助治疗有望成为治疗老年HCC和HVTT患者的有效策略。

总之，在TACE治疗中加入索拉非尼可显著改善晚期HCC和HVTT患者的OS。建议进行具有较大样本量的前瞻性临床试验，以进一步验证这些结果和这种组合的最佳顺序。