参芪益肺汤联合纳武利尤单抗对晚期NSCLC患者免疫功能及生命质量的影响

王学语 孙金芳

1山东中医药大学中医学院，山东济南 250000 2山东省青岛市第五人民医院肿瘤科，山东青岛 266000

非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)在原发性肺癌中占比最高，约占总发病人数的80%左右[1]。由于NSCLC隐匿性强，症状特异性较差，使多数患者因发现较晚而无法进行手术切除。相比放疗与化疗，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)纳武利尤单抗在治疗晚期NSCLC方面有着更好的疗效和安全性，能显著延长患者生存期，改善预后[2]。但是仍有很大一部分患者使用ICIs的疗效不佳，究其原因可能与晚期肺癌患者发生免疫耐受或与免疫通路旁路激活等有关。如何进一步提高ICIs的疗效使患者受益，成为目前研究的重点。中医药防治肿瘤具有整体性、系统性和多靶点的特点，可改善人体内在环境，通过增强机体免疫功能、发挥自身免疫系统的抗肿瘤治疗作用[3-4]。这种理论与免疫药物治疗肿瘤的思路相似。因此，通过联合使用具有增敏作用的中医药治疗手段，或许能进一步增强患者对免疫治疗的敏感性，提高免疫治疗的临床疗效，使患者生存期得到延长。参芪益肺汤为本院肿瘤科常用方，由沙参麦冬汤合生脉散加减化裁而成，功效以益气养阴为主，主扶正而兼祛邪，广泛应用于肺癌患者的治疗。本研究采用参芪益肺汤联合纳武利尤单抗治疗晚期NSCLC患者，观察其治疗效果及对患者肿瘤标志物、免疫功能的影响。现将过程报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年9月—2020年12月本院收治的晚期NSCLC患者55例为研究对象，按照随机数字表法分为试验组和对照组。试验组28例，其中男17例，女11例；年龄(65.07±4.83)岁，年龄范围为46～73岁；临床分期，Ⅲ期8例，Ⅳ期20例。对照组27例，其中男15例，女12例；年龄(63.74±4.53)岁，年龄范围为42～71岁；临床分期，Ⅲ期9例，Ⅳ期18例。2组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断标准

符合《原发性肺癌诊疗规范(2018年版)》[5]中相关西医诊断标准。

符合《恶性肿瘤中医诊疗指南》[6]中气阴两虚型中医证候辨证标准：咳嗽痰少，咳声低弱，痰中带血或咯血，神疲乏力气短，面色苍白，自汗盗汗，口干咽燥，舌淡红或舌红，有齿痕，舌苔薄，脉细弱。

1.3 纳入及排除标准

纳入标准：符合上述诊断标准，病理诊断明确为NSCLC，临床分期为Ⅲ B～Ⅳ期，中医辨证分型为气阴两虚者；经一线放疗、化疗或靶向治疗后病情仍进展者；年龄>18岁；卡诺夫斯凯计分(Kanofsky performance score，KPS)>70分；愿意接受中医药治疗者；签署知情同意书。

排除标准：5年内患有其他肿瘤者；预期生存期<6个月；患有严重心、肝、肾及血液系统疾病者；患有艾滋病、病毒性肝炎、梅毒等传染性疾病者；患有类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等免疫相关性疾病者；近1个月内接受过抗生素治疗者；对试验用药过敏者；妊娠或哺乳期患者；患有不易控制的精神疾病者。

1.4 治疗方法

对照组患者予以纳武利尤单抗注射液(Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG，进口药品注册证号S20180014)静脉输注治疗，2周/次，疗程8周。

试验组患者在对照组治疗基础上予以参芪益肺汤治疗，参芪益肺汤由沙参麦冬汤合生脉饮加减化裁而成：北沙参30 g、浙贝母15 g、半枝莲30 g、生黄芪30 g、鱼腥草30 g、天冬15 g、党参12 g、白花蛇舌草30 g、生白术12 g、山茱萸12 g、甘草6 g、玉竹12 g、酒女贞子12 g、天花粉12 g、山慈菇15 g、麦冬15 g、大枣12 g。每日1剂，水煎取汁，早晚分2次温服。连续治疗8周。

1.5 观察指标及疗效评价标准

比较2组患者治疗前后中医证候积分，根据咳嗽、神疲乏力、气短懒言、自汗盗汗和口干咽燥症状的无、轻、中、重度，分别计0、1、2和3分。

比较2组患者临床疗效，参照文献[7]拟定临床疗效判定标准：临床痊愈 中医临床症状、体征完全消失或基本消失，证候积分减少≥95%；显效 中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；有效 中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%；无效 中医临床症状、体征均无明显改善，甚至加重，证候积分减少<30%。临床治疗总有效率=[(临床痊愈+显效+有效)例数/总例数]×100%。

比较2组患者治疗前后生命质量，采用癌症治疗功能评价量表(functional assessment of cancer therapy-lung，FACT-L)[8]进行计分，量表包含生理状况(PWB)、社会/家庭状况(SWB)、情感状况(EWB)、功能状况(FWB)和肺癌相关症状(LCS)共5个领域，分数越高代表生活质量越高。

比较2组患者治疗前后免疫功能，采用流式细胞仪测定CD3+、CD4+和CD8+T细胞分化抗原水平，计算CD4+/CD8+。

比较2组患者治疗前后机体健康状态，采用KPS进行评价，分数越高代表健康状态越好。

比较2组患者治疗前后肿瘤标志物水平，包括癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、细胞角质蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1)及癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 中医证候积分

治疗前，2组患者各项中医证候积分及总分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，试验组神疲乏力、气短懒言、口干咽燥评分及总分较治疗前明显降低，且试验组气短懒言、口干咽燥评分及总分显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者中医证候积分比较(分，

2.2 临床疗效比较

治疗后，试验组患者临床治疗总有效率为67.86%，显著高于对照组的40.74%(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者临床疗效比较(例，%)

2.3 生命质量评分比较

治疗前，2组患者各项FACT-L评分及总分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，试验组各项FACT-L评分及总分均较治疗前明显升高，且试验组PWB领域、FWB领域、LCS领域及总分显著高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者生命质量评分比较(分，

2.4 免疫学指标比较

治疗前，2组患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，试验组CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平均较治疗前明显提高，且试验组显著高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者免疫指标比较

2.5 肿瘤标志物及KPS评分

治疗前，2组患者肿瘤标志物及KPS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，试验组CEA及CYFRA21-1水平均较治疗前明显降低，且显著低于对照组(P<0.05)。2组患者治疗前后CA125水平、KPS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组患者肿瘤标志物及KPS评分比较

3 讨论

近年来，肿瘤的研究如火如荼，随着医学技术的不断进步，肿瘤患者的生存期得到显著延长，改善患者生命质量已经成为肿瘤治疗中的重要一环。FACT是临床上常用的癌症生命质量评价系统，广泛应用于肿瘤患者生理功能和日常功能状况的评估。本研究结果显示，试验组各项FACT-L评分及总分均较治疗前明显升高，且试验组PWB领域、FWB领域、LCS领域及总分显著高于对照组；表明参芪益肺汤可有效改善患者生理功能、功能状况、肺癌相关症状方面生活质量。

多数肺癌患者在确诊时已属晚期，临床症状明显且复杂，如放化疗极易损伤人体气阴，导致神疲乏力、少气懒言、自汗盗汗等症状，对患者的生命质量产生不良影响[9]。中医药治疗恶性肿瘤的作用，尤其是缓解晚期肿瘤患者临床症状的作用已经得到了学者的普遍认可[10]。本研究结果显示，试验组可明显降低神疲乏力、气短懒言、口干咽燥等典型气阴两虚症状评分，表明参芪益肺汤可有效减轻肿瘤症状对患者的影响，提高患者对肿瘤的耐受，改善患者生命质量。

现代医学认为，免疫功能降低是恶性肿瘤产生和进展的重要因素。而中国传统医学也认为“积之成也，正气不足而后邪气踞之”，这与现代肿瘤医学对于肿瘤免疫的认识不谋而合。刘嘉湘教授[11]认为肿瘤患者的正气亏虚与机体T淋巴细胞介导的细胞免疫功能低下有关，而使用益气养阴方剂可逆转肿瘤的免疫抑制微环境，恢复受抑制的T细胞功能，增强机体免疫力。研究[12]发现，益气养阴中药可作用于人体的免疫细胞，参与抗肿瘤免疫应答，逆转肺癌免疫逃逸，抑制肿瘤细胞转移，实现治疗肿瘤的目的。本研究结果显示，对照组可使人体T细胞水平得到提高，而试验组疗效更明显，并能通过提升CD4+/CD8+水平进一步纠正患者免疫抑制状态；表明参芪益肺汤可显著提高患者免疫功能。

参芪益肺汤方中北沙参养阴清肺，麦冬滋阴润肺生津，此药对既可清热亦可养阴生津；黄芪为补气之要药，天冬能滋阴降火；四药相合补肺脾之气而养肺肾之阴，“养正则积自除”，并“祛邪而不伤正”，共为君药。党参健脾益肺，与麦冬相合，使金水相生；白术健脾益气；山茱萸、女贞子滋补肝肾；玉竹、天花粉养阴生津；六药相合，助君药益气养阴之功，共为臣药。白花蛇舌草、浙贝母、鱼腥草、山慈菇、半枝莲能清热解毒、软坚散结、活血化瘀，共为佐药。甘草、大枣健运脾气、调和诸药，共为佐使。全方以益气养阴、扶正祛邪，在调整全身气阴的同时治疗局部邪实。现代药理学研究证实，黄芪[13]、白术[14]、党参[15]中的有效成分均具有调节免疫功能及抑制肿瘤细胞生长和诱导肿瘤细胞凋亡的作用；北沙参[16]、天冬[17]、麦冬[18]均可调节免疫功能，并能抑制肿瘤细胞浸润迁移；而白花蛇舌草[19]、半枝莲[20]也具有确切的抗癌效果。

综上所述，参芪益肺汤与纳武利尤单抗起到了良好的协同作用，能有效提高患者生活质量，增强患者免疫功能。但目前仍存在一些问题，如纳入病例较少且观察时间较短，尚未有大型、严谨的临床试验，缺乏基础研究证据支持等。