儿童急性髓系白血病的治疗进展

朱会丽

摘要：尽管AML在儿童急性白血病中占15%～20%，但总体生存率仍存在风险分级、化疗、辅助治疗等局限性。但是，传统疗法在儿童患者中仍有一定的疗效，可提高缓解率，减少术后复发。近几年，随着精准医学的不断发展，包括AML相关信号途径的异常激活、表观遗传修饰等靶向治疗机制正在深入，这种靶向药物可以针对特定受体及靶基因发挥作用，从而改善AML患者预后。

关键词：急性髓系白血病;靶向治疗;儿童

【中图分类号】R733.7 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）08-345-01

急性髓系白血病（AML）是一种由造血干细胞异常分化、过度增生所致的恶性克隆病。近几年来，对协作临床团队的儿童进行了连续治疗。AML（OS）的存活率可达60%，5年不发生（EFS）可达50%。但常规化疗在改善CR、减少术后复发、并发症和相关治疗并发症方面效果不明显。本文就AML的关键信号靶点、表观遗传修饰、其他治疗机制和靶向治疗药物等方面作一综述。

FLT3是一种酪氨酸激酶，在造血干细胞中高度表达，是一种十分重要的酪氨酸激酶，可与配体结合，发挥调节细胞生长和细胞凋亡的作用。其中19.5%～28.5%为FLT3基因突变，跨膜区几乎有一半发生突变，正因为跨膜区该基因突变导致FLT3基因异常激活，这与FLT3基因突变有关。

说明该基因的变异比例与复发率和存活时间有关。TKI，酪氨酸激酶抑制剂，是一种广泛应用于临床的靶向疗法。近几年来，国内外首次报道FLT3-ITD抑制剂，如索拉非尼、米司他林、来他替尼等，但是它们的靶向性能不同于第二代的FLT3-ITD抑制剂。提示喹他替尼、阿糖胞苷、依托泊苷等联用治疗儿童白血病和淋巴瘤复发AML（TACL）。通过研究，喹他替尼在治疗过程中有较好的疗效。并且可以与其他已知药物进行比较，但其对儿童AML的效果仍有待进一步研究。AML的发生、发展与其他靶点及相关通路有关，如突变、异常激活等，通过对AML的突变及异常情况的分析，可以为AML的治疗提供一些思路。

对83例复发成人AML患者进行了RAS-ERK信号途径的曲马替尼治疗，结果显示21%的患者能够达到CR，这种效果显示出了曲马替尼在治疗AML领域中具有的实力。它的第一期儿童AML试验正在进行，因此还不能得到有效的结论证明其在儿童患者中的治疗效果。JAK2突变在AML发病及预后中起重要作用。Ruxotinib抑制剂在AML成年期患者中具有显著疗效，其治疗效果得到了国内外专家学者的广泛认可。现在国际上也正在进行IV期临床试验，我国的相关研究试验工作也在稳步的推进当中，儿童AML的效果有待于研究。另外，AZD1480作为一种ATP抑制剂，其作用机理以及作用方式目前还未能全部为科研工作者所熟知，尚处于动物实验研究阶段，也是国内外专家学者研究的一个重要的方向。国内外对于小分子抑制剂volasertib的研究已经取得了一定的进展，且其效果要优于其他同类药品，这种激酶抑制剂的发展潜力是巨大的。

1蛋白酶体抑制剂

酶体可调节多种细胞内蛋白降解，通过这种调节方式可以有效地调节细胞增殖与凋亡。其活动性的改变往往都伴随着与肿瘤的发生，因此可以作为肿瘤发生的一个判断依据。它的抑制剂干扰了细胞增殖的信号途径，是一种值得关注的信号，目前在国际上已被广泛研究的蛋白酶抑制剂为硼替佐米。在首次AML儿童中，硼替佐米与传统的化学疗法相结合的第三期临床試验显示，它不能明显改善病人的EFS和OS，而是增加了化疗药物的毒性。

2靶向治疗进展

FLT3-ITD 突变是 AML 中最常见的突变，与不良预后相关。索拉非尼是一种 FLT3 抑制剂，可以提高治疗效果，但其反应取决于同时发生的突变谱。同时突变会影响FLT3-ITD的临床意义。其中，带有NUP98-NSD1融合和/或WT1突变的FLT3-ITD表现非常差，与ITD等位基因频率（AR）无关。鉴于 FLT3-ITD 与 WT1 和 NUP98-NSD1 之间的明显重叠，一项研究分析了这些共存变体是否可以调节对 FLT3-1 的反应。结果显示索拉非尼改善了HARITD+/WT1+患者的预后，而索拉非尼未能改善NUP98-NSD1+患者的预后。由于已在 HAR FLT3-ITD+ 患者中研究添加 FLT3 抑制剂，因此评估其对具有其他致癌基因突变的患者的影响对于确定哪些患者将从该策略中获益最多至关重要。

FLT3抑制剂quizartinib（Q）的Quantum-R试验研究了FLT3-ITD突变在接受0或挽救性化疗（SC）后复发难治性AML的临床预后。结果表明，与SC相比，0提高了存活率。 0+SC汇总分析显示，在异基因HSCT之前，HSCT患者的生存率高于非移植患者，而细胞遗传学CR（CRC）患者的生存期更长。 HSCT 后恢复使用 0 与更好的生存结果相关，并且是可以耐受的。另一项研究分析了共突变和 FLT3-ITD 变异等位基因频率 （VAF） 对复发性和难治性 AML 的 Q 或 SC 反应的影响。CEBPA 突变与高 CRC 率和相对较长的中位 OS 相关，并没有什么做治疗选择。 与 SC 相比，NPM1 mut 患者的 CRC 发生率更高，但与 NPMIwt 相比，这并不意味着双臂的生存期更长。在挽救治疗中，FLT3-ITD的等位基因负荷较高，这与中位OS相对较差有关。与sc相比，0提高了高FLT3-ITD VAF患者的生存率。

Olutasidenib （FT-2102） 是一种 IDH1m 抑制剂。一项 1 期剂量递增和扩展研究比较了单药治疗和与 AZA 联合治疗之间的深度临床缓解和突变清除的诱导作用。该研究纳入了78例IDHI患者，将新诊断的突变和复发难治性AML患者分为olutasidenib单药（SA）组和olutasidenib联合AZA（COMBO）组。结果表明，COMBO 组的治疗耐受性良好。 SA组和COMBO组的总体缓解率（ORR）分别为39%和54%，CR率分别为15%和23%。 48例复发难治性AMIL患者中，SA组和COMBO组的中位生存时间分别为8.7以及12.3个月，ORR分别为39.56%和45.28%。 18例初诊AML患者中，SA组和COMBO组的中位生存时间分别为8.8个月和未达到。在对治疗有反应的 AML 患者中，IDHI 突变清除率降低。

3结论

AML疗法的最终目的是最大化患者生存期。针对复发/难治性AML患者，靶向治疗对预后有较大帮助。

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