32例晚期肺癌免疫治疗短期疗效及安全性分析

田田 徐轲 李明 张志红

肺癌发病率及死亡率在恶性肿瘤中排首位，由于缺乏相对敏感性及特异性检查手段，肺癌确诊时往往已处于晚期，失去最佳手术机会[1]。晚期肺癌含铂双药化疗有效率仅20%左右[2]，随着精准治疗时代到来，靶向治疗为驱动基因突变患者带来生存获益[3-5]。对于驱动基因阴性或经靶向治疗后进展患者，免疫治疗成为新的治疗手段。前期临床研究表明肺癌患者接受免疫治疗获得了无进展生存期(Progression Free Survival PFS)及总生存期(Overall Survival OS)的优势，且不良反应与化疗相比未见明显增加。但不同于临床研究，临床实际中受患者年龄、体力评分等各因素影响，其有效性及安全性可能与临床研究所报道产生一定偏差，现就将我院2019年1月至2020年12月接受免疫治疗的32例晚期肺癌作出如下总结。

资料与方法

一、一般资料

本研究为回顾性研究，共分析安徽省肿瘤医院呼吸肿瘤科32例晚期肺癌临床资料。通过查阅电子病历方式收集患者年龄、性别、吸烟史、美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncolog y Group, ECOG)评分、病理、治疗方案等信息。并通过住院病历、门诊系统、电话随访患者不良反应及近期疗效。

二、纳入及排除标准

纳入标准:(1)均为组织学或细胞学证实为肺癌 (2)均为美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)第八版分期为Ⅲb期或Ⅳ期；(3)均接受帕博利珠单抗或度伐利尤单抗治疗。排除标准：(1)治疗过程中接受中药治疗者；(2)临床资料不完善者。

三、治疗方案

14例接受帕博利珠单抗(默沙东，进口药品注册号JS20150049)200mg/次,静脉滴注，每3周1次；18例接受度伐利尤单抗(阿斯利康，进口药品注册号JS20190002)10mg/kg，静脉滴注，每3周1次。均采取帕博利珠单抗或度伐利尤单抗单药或联合化疗的治疗方案。

四、短期疗效评估

接受免疫治疗2周期后开始评估，临床疗效根据实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)1.1版本评估，分为：完全缓解(Complete Response, CR)、部分缓解(Partial Response,PR)、疾病稳定(Stable Disease,SD)以及疾病进展(Progressive Disease,PD)。客观缓解率ORR为CR+PR例数/总例数，疾病控制率DCR为CR+PR+SD例数/总例数。

五、不良反应随访

采取查阅住院、门诊电子病例或电话随访方式，详细记录患者接受免疫治疗后出现的不良反应。不良事件按照美国国立癌症研究院通用毒性标准(National Cancer Institute Common Terminology Criteriaf or Adverse Events, NCI- CTCAE)5.0版分级评估。

六、统计学分析

采用SPSS 19.0软件对数据进行分析，计量资料采用中位数、最大值和最小值，计数资料为频数和百分比，帕博利珠单抗和度伐利尤单抗疗效差异采用卡方检验。PD-L1表达与疗效的关系采用Spearman相关分析法。认为P<0.05有统计学差异。

结 果

一、经免疫治疗晚期肺癌人群特征分析

一共纳入32例晚期肺癌为研究对象，男性28例，女性4例；大部分ECOG评分为≤1分(27例，84.4%)；21例患者既往有吸烟史(65.6%)；其中小细胞癌14例，鳞癌10例，腺癌6例，腺鳞癌1例，低分化神经内分泌癌1例；分期以Ⅳ期为主(28例，87.5%)；一线使用免疫抑制剂为14例，二线及以后为18例；其中接受帕博利珠单抗14例，度伐利尤单抗18例；大部分为联合用药(30例，93.8%)。32例患者其中7例合并原发性高血压病，2例合并肺气肿、肺大泡，2例合并2型糖尿病，1例合并慢性阻塞性肺病，1例合并乙型病毒性肝炎，均未合并自身免疫性疾病或其他恶性肿瘤(见表1)。

表1 32例接受免疫治疗晚期肺癌人群特征分析

二、短期疗效

截止至随访日期，32例患者均接受2个周期以上的免疫治疗，都完成至少1次肿瘤评估。其中10例患者达到PR，14例患者达到SD，8例患者出现PD，无患者达到CR。ORR为：31.2%(10/32)，DCR为：75.0%(24/32)。患者接受帕博利珠单抗与度伐利尤单抗在疗效上无统计学差异，P>0.05。具体(见表2)。32例患者中肺部肿瘤消退最高达80.0%(与基线相比)，为1例二线经帕博利珠单抗单药治疗的低分化神经内分泌癌，疗效评估达PR后一共接受15次维持治疗，在治疗过程中未出现免疫治疗相关不良反应。接受度伐利尤单抗的患者肺部肿瘤消退最高达78.0%，为1例晚期小细胞肺癌。具体(见图1)。32例患者PD-L1(Programmed cell Death Ligand-1)高表达(≥50%)6例，PD-L1低表达(1%～50%)为6例；PD-L1阴性(<1%)7例；状态不明为13例。采用Spearman相关分析显示PD-L1状态与肺部肿瘤变化并无显著相关性(P>0.05)，具体(见图2)。

表2 32例晚期肺癌免疫治疗近期疗效[n(%)]

图1 32例晚期肺癌免疫治疗后肺部肿瘤变化

图2 32例患者肺部肿瘤变化与PD-L1状态

三、安全性

在所有接受免疫治疗的32例患者中,28例患者出现任意级别irAEs，其发生率为87.5%(28/32)。其中1～2级riAEs发生率为59.4%(19/32)，3～5级为28.1%(9/32)。所有级别irAEs最常见为疲劳(50.0%，16/32)，3～5级最常见为免疫相关性肺炎(9.4%，3/32)，其次为免疫相关性肝损害(转氨酶及胆红素增高)、甲状腺功能减退、心肌炎、疲劳等。具体(见表3、图3)。其中出现2例因不良反应导致死亡的病例，分别为1例晚期肺腺鳞癌，一线接受帕博利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇、卡铂化疗，2个疗程疗结束后效评估PR。在接受第3疗程治疗过程中出现免疫相关性肺炎，予以激素冲击治疗无效死亡；1例晚期小细胞肺癌，一线接受度伐利尤单抗联合依托泊苷、卡铂化疗，2疗程后疗效评估PR，在第2疗程结束10天后出现转氨酶、胆红素急剧增高，考虑免疫相关性肝炎，予以糖皮质激素冲击后症状未见改善，经抢救无效死亡。

表3 免疫治疗相关不良反应汇总[n(%)]

图3 任意级别irAE比较

讨 论

肺癌在经历传统含铂双药化疗后,现如今已迎来了全新的免疫治疗的时代。前期研究显示免疫抑制剂联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌ORR为47.6%～60%，二线ORR为16.6%[6-7]。本次研究中32例晚期肺癌患者其ORR为31.2%、DCR为75.0%，ORR低于临床研究所报道一线疗效，但明显优于二线疗效，考虑其原因可能为纳入患者中有较大一部分为二线及后线治疗所致。此次研究中1例低分化神经内分泌患者在使用帕博利珠单抗后肿瘤病灶缩小80.0%，目前已维持治疗15周期，且治疗过程中未见相关并发症，生存状态良好，基本回归社会。在免疫治疗疗效预测因子方面，前期有研究发现帕博利珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌疗效与PD-L1表达呈一定的相关性，PD-L1表达越高，临床获益越明显[8]，但在另一项研究checkmate159则发现经免疫单药新辅助治疗后，获得病理缓解(Major Pathological Response,MPR)的患者其PD-L1表达无明显差异性[9]。而对于本次研究中，32例患者其PD-L1的表达与临床疗效同样也无明显相关性。但本次样本量小，且部分患者PD-L1状态不明，可能会对结果产生一定的偏差。

免疫抑制剂在获得良好的临床疗效的同时，其不良反应同样也不容忽视。不同于传统化疗所带来的恶心、呕吐、血细胞下降等常见不良反应。因免疫抑制剂主要为抑制T细胞的活性，因此在治疗的过程中可能会造成自身免疫系统活性的增高，进而带来全身多系统的损害[10]。前期文献报道，免疫抑制剂联合化疗所有级别irAEs发生率为98%～99.8%，3级以上irAEs发生率为62%～67.2%，致死性不良反应发生率为5%～6.7%。最常见为内分泌、皮肤相关不良反应，3～5级不良反应则以免疫性肺炎、肝炎、心肌炎为主[11]。此次研究的32例患者任意级别irAEs发生率为87.5%，其中3～5级为28.1%，致死性为6.3%。所有级别中最常见不良反应为疲劳(16，50.0%)、免疫相关性皮肤损害(9，28.1%)，大部分为1～2级，仅出现1例3级以上疲劳，予以糖皮质激素对症处理后症状迅速改善。3级上不良反应主要为免疫相关性肺炎(3，9.4%)、免疫相关性肝炎(2，6.3%)。此次研究并未出现前期未曾报道的不良反应。

有文献报道免疫相关性肺炎发生率约为3%～5%，3级以上发生率为1.5%，通常出现在免疫抑制剂使用后数月[12]。临床表现主要为咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困难，部分患者可能伴有发热。体格检查可见呼吸急促，两肺闻及velcro啰音。肺部CT多以两肺多发磨玻璃状、斑片状阴影为主。此次观察的32例患者有6例(18.8%)出现免疫相关性肺炎，其中有3例(9.4%)为3级以上。发生率高于临床研究报道。有回顾性研究报道，真实世界中免疫相关性肺炎发生率显著高于临床研究[13]。这与此次研究结果相一致。此6例患者均出现咳嗽、咳痰，2例出现喘息、呼吸困难，1例出现发热。大部分患者予以糖皮质激素处理后症状改善，肺部阴影消散。其中1例患者出现4级免疫相关性肺炎，予以大剂量糖皮质激素冲击治疗后疗效不佳，迅速发展为呼吸衰竭，后经抢救无效死亡。有报道提出对于肺癌免疫治疗其免疫相关性肺炎明显高于其他实体瘤，可能与肺癌患者既往抽烟及肺部其他慢性疾病相关[14]。而该患者既往合并有慢性阻塞性肺病史，且存在大量吸烟史(40包年)，临床特点及疾病发展与前期研究相符。这提示肺癌合并大量吸烟史且有肺基础疾病患者在使用免疫抑制剂时应警惕免疫性肺炎的发生。

免疫相关性肝炎发生率约为5%～10%，3级以上为1%～2%，联合治疗的发生率显著高于免疫抑制剂单药治疗，发生的时间在免疫抑制剂使用后数周至数月不等[15]。临床症状通常比较隐匿，以纳差、乏力为主，部分患者可完全无临床症状，出现胆红素增高可见有明显皮肤、巩膜黄染。此次研究共5例(15.7%)者出现免疫相关性肝损害，其中3级以上为2例(6.3%)，发生率较免疫单药相比稍有增高，可能与患者均联合化疗相关。值得注意的是，2例3级以上的病例均为转氨酶伴有胆红素增高。其中1例小细胞肺癌患者在使用度伐利尤单抗联合依托泊苷、卡铂化疗后出现转氨酶、胆红素急剧增高，迅速死亡。而单纯转氨酶增高的患者予以糖皮质激素治疗后症状均得到缓解，转氨酶恢复至正常水平。这提示我们出现胆红素增高时应引起临床高度重视，在激素冲击治疗不佳情况下应积极进行多学科会诊。

总体而言，此次观察的32例经免疫治疗的晚期非小细胞肺癌，其疗效与前期报道相类似；不良反应发生率较前期研究无明显增高，且未出现之前未曾报道的不良反应，安全性良好。但免疫相关性肺炎发生率明显高于临床研究，这值得临床引起重视，对于存在免疫相关性肺炎高危因素的患者应谨慎使用免疫抑制剂。综上，肺癌免疫治疗具有较好的临床疗效及安全性，但本次研究样本量较小，可能会对结果产生一定的偏差，期望后期有更大样本的研究以进一步探讨免疫治疗在晚期肺癌中的作用及安全性。