恩度联合顺铂局部治疗对非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液肿瘤标志物的影响

王会敏，徐 克，穆 红

（1.天津市第一中心医院检验科，天津 300190；2.天津医科大学总医院/天津市肺癌转移与肿瘤微环境重点实验室，天津 300052）

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要类型之一，在临床中较为常见[1]。恶性胸腔积液（malignant pleural effusion，MPE）为NSCLC 常见的合并症[2]，可引起剧烈咳嗽、呼吸困难等症状，治疗不当，可危及生命[3]。积液抽吸或引流为MPE 的有效治疗手段[4]，但在抽吸或引流积液后，还需给予药物治疗，以控制肿瘤进展，避免积液再生，改善预后[5]。顺铂是临床广泛使用的抗肿瘤药物，可特异性抑制肿瘤增殖及转移，但顺铂单独使用时效果不甚理想[6]。基于此，本研究主要分析恩度联合顺铂局部治疗对NSCLC 合并MPE 肿瘤标志物的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018 年10 月～2020 年12 月天津医科大学总医院收治的73 例NSCLC 合并MPE 化疗患者临床资料。纳入标准：①经胸部X光片、痰细胞学检测，符合NSCLC 临床诊断标准[7]，并存在MPE；②预计生存期6 个月以上；③入院前均已接受过全身化疗治疗。排除标准：①合并化疗禁忌证者；②合并自身免疫功能障碍者；③合并精神障碍者；④合并严重感染者。根据治疗方案不同分为联合组（n=36）和参照组（n=37）。参照组中男性19 例，女性18 例；年龄46～75 岁，中位数59.73 岁；疾病类型：腺癌16 例、鳞状细胞癌17 例、大细胞肺癌4 例；临床分期：Ⅰ期15 例，Ⅱ期9 例，Ⅲ期13 例。联合组中男性19 例，女性17 例；年龄46～75 岁，中位数59.73 岁；疾病类型：腺癌19 例、鳞状细胞癌13 例、大细胞肺癌4 例；临床分期：Ⅰ期16 例，Ⅱ期13 例，Ⅲ期7 例。两组年龄、性别、疾病类型、临床分期比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究患者对实验内容知情，自愿签订知情同意书，且本实验获我院医学伦理委员会审批通过。

1.2 方法 治疗前，两组患者均接受超声检查，确定MPE 位置及积液量，做好标记点。常规消毒，并穿刺置入引流管，排出积液。在此基础上，参照组和联合组分别实施如下治疗。

1.2.1 参照组 经胸腔注入注射用阿莫西林（成都倍特药业有限公司，国药准字H20033407，规格：2 mg∶5 ml），10 mg/次；同时给予顺铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H37021358，规格：10 mg）治疗，将45 mg/m2本品与20 ml 生理盐水混合后，胸腔灌注，1 次/d。3 d后，再次行胸腔引流，并按同一流程给药，2 次/周，2周后观察效果。

1.2.2 联合组 在顺铂用药基础上，联用恩度（山东先声麦得津生物制药有限公司，国药准字20110308，规格：15 mg/3 ml）治疗，将60 mg/m2本品与20 ml生理盐水混合后，胸腔灌注，1 次/d，分别在第1 天、第4 天接受治疗；顺铂用药剂量同参照组，用药时间为第2 天、第5 天，2 周后观察效果。

1.3 评价指标 比较两组治疗疗效、肿瘤标志物指标水平、肺功能、生活质量及不良反应发生情况。

1.3.1 效果评价 依据世界卫生组织（WHO）关于MPE的诊断标准评价疗效。①完全缓解（CR）：肿瘤缩小率≥70%，症状明显改善，积液量减少率≥90%，且效果维持4 周；②部分缓解（PR）：肿瘤缩小率25%～69%，症状缓解，积液量较用药前减少率50%～89%，随访30 d，无新病灶产生，且效果维持4 周；③稳定（NC）：肿瘤缩小率25%以下，积液量未增加或缩小率在50%以下，效果维持4 周；④进展（PD）：肿瘤扩大，有新病灶出现，积液量较用药前增加率≥25%。治疗总有效率=（CR+PR+NC）/总例数×100%。

1.3.2 肿瘤标志物 于治疗前后，抽取患者空腹静脉血4 ml，离心分离后，-20 ℃冷藏待用。测定患者的癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）及血管内皮生长因子（VEGF）含量。检测仪器使用迈瑞全自动生化分析仪BS200（广州隆腾医疗设备有限公司）。检测方法使用标记免疫分析法（RIA）。检测试剂盒购自同一公司，按照说明书操作。

1.3.3 肺功能 治疗后，测定患者第1 秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC），计算FEV1/FVC。

1.3.4 生活质量 使用肿瘤患者生活质量评分（QOL）[8]评估，该量表共12 个条目，每个条目0～5 分法评定，总分60 分，分数越高表明患者生活质量越高。

1.3.5 不良反应 治疗期间，记录两组患者脱发、失眠、胃肠不适、肝功异常等不良反应发生率。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以（）表示，采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较 联合组治疗总有效率高于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗效果比较[n（%）]

2.2 两组肿瘤标志物比较 两组CEA、NSE、VEGF 均较治疗前下降，且联合组低于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组肿瘤标志物比较（）

表2 两组肿瘤标志物比较（）

2.3 两组肺部功能比较 两组FEV1、FVC、FEV1/FVC水平均较治疗前升高，且联合组高于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组肺功能比较（）

表3 两组肺功能比较（）

2.4 两组生活质量比较 两组QOL 评分较治疗前上升，且联合组高于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组生活质量比较（，分）

表4 两组生活质量比较（，分）

2.5 两组不良反应发生情况比较 联合组不良反应发生率低于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组不良反应发生情况比较[n（%）]

3 讨论

NSCLC 合并MPE 具有较高的致死率，预后较差。因此，积极治疗NSCLC 合并MPE 对改善患者预后具有重要意义。抽液可排出胸腔内已形成的积液，减轻胸腔负担。在抽液的基础上，加用顺铂灌注疗法，可改善患者胸腔压迫状态，减轻临床症状，但顺铂单药治疗的效果一般[8,9]。

VEGF 是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，参与促进血管通透性增加、血管内皮细胞迁移、血管形成等作用，可诱导血管新生，进而为肿瘤组织生长提供足够的血氧和营养物质[10]。故临床应将抑制VEGF 生成作为控制NSCLC 的治疗方向。恩度也称重组人血管内皮抑制素注射液，对抑制肿瘤增殖或转移有较理想的效果。有研究指出[11]，应用血管内皮抑制素联合顺铂局部灌注，可提升MPE 的控制效果，显著改善肿瘤患者生活质量。本研究结果显示，联合组治疗总有效率高于参照组（P＜0.05）；两组CEA、NSE、VEGF 均较治疗前下降，且联合组低于参照组（P＜0.05）；两组FEV1、FVC、FEV1/FVC 水平均较治疗前升高，且联合组高于参照组（P＜0.05），提示与单纯顺铂化疗相比，联合治疗效果更为理想。CEA、NSE、VEGF 水平的高低是判断肿瘤患者预后的重要指标，可及时反映多种肿瘤的存在及机体受到肿瘤细胞的侵袭程度[12]。恩度进入机体后，可迅速发挥药效，抑制胸腔内新生血管生成，同时抑制胸腔分泌积液，还可直接作用于全身细胞，进而抑制细胞组织分泌CEA、NSE，改善MPE 症状，当恩度联合顺铂时可发挥对肿瘤细胞的强效抑制作用，抑制肿瘤细胞增殖、再生和远处迁移，进而提升化疗效果。此外，本研究中两组QOL 评分较治疗前上升，且联合组高于参照组（P＜0.05）；联合组不良反应发生率低于参照组（P＜0.05），提示恩度与顺铂联合化疗提高治疗效果后，进而提高了患者生活质量，且联用用药不增加不良反应发生几率，具有安全性高的优点。但本研究尚有不足之处，主要为研究样本量较少，且研究时段较短，故研究结果有待进一步临床验证。

综上所述，联合使用恩度与顺铂化疗治疗NSCLC 合并MPE 的效果理想，可降低肿瘤标志物水平，减轻肺部损伤，改善患者生活质量，且不增加不良反应发生几率。