艾迪莎治疗轻中度溃疡性结肠炎的有效性及安全性的Meta分析

凌方梅,陆斐楠,王胜难,朱良如

凌方梅,朱良如,华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科 湖北省武汉市 430022

陆斐楠,缔脉生物医药科技(上海)有限公司 上海市 201210

王胜难,上海市普陀区疾病预防控制中心 上海市 200333

0 引言

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种病因尚未明确的结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病,最常发生于青壮年期[1-3],发病高峰年龄为20-49岁[4],男性略多于女性[5].UC主要临床表现为持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状,病程多在4-6 wk以上,也可伴有肠外的组织器官的异常表现及并发症[6].严重影响患者的日常生活与工作,甚至造成一定心理疾患(如:抑郁症与焦虑症)[7].同时,UC也是结直肠癌的癌前病变之一[8].

近些年亚洲UC发病率呈明显上升趋势[9].台湾2010年UC的患病率与2000年相比增加了5倍多(从2000年患病率为1.436/10万男性和0.891/10万女性增长到2010年7.610/10万男性和4.77/10万女性)[3].随着人们生活水平的提高以及环境因素、饮食结构的改变,近20年来,UC病例数在内地同样迅猛增加[10],UC的治疗需求也日益引起关注.

UC的治疗方案的制定依据病情轻重和病变部位而异[1,11].轻中度的UC治疗以氨基水杨酸制剂为主要药物,包括柳氮磺吡啶(sulfasalazine,SASP)与美沙拉嗪,即5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid,5-ASA).“艾迪莎”是爱的发制药公司生产的美沙拉嗪缓释颗粒的商品名,按照我国炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)诊断与治疗的共识意见[1-3],用于治疗轻中度UC,并积累了一些评估其有效性及安全性的临床研究证据,但是这些研究普遍样本量较小,设计尚欠严谨,需要有高质量的研究进行分析.基于高质量的随机对照研究(randomized controlled trials,RCT)的Meta分析是最高级别的循证医学证据之一[12].虽然2017年崔冠敏等曾发表过艾迪莎治疗轻中度UC的有效性和安全性的Meta分析[13],但是存在研究文献质量较低和异质性分析不详尽等缺陷.因此,本次Meta分析将用严格的循证医学方法,系统性分析评价艾迪莎治疗中国成人轻、中度UC的有效性及安全性.

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 文献检索策略:本次Meta分析基于PRISMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)声明,检索的中文数据库包括中国生物医学文献数据库(SinoMed)、中国知网(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)和万方数据资源系统,英文数据库包括Medline,Embase和the Cochrane Central Register of Controlled Trials.检索的中文关键词为:(艾迪沙OR艾迪莎OR美沙拉嗪缓释OR美沙拉秦缓释)AND溃疡AND(结肠炎OR结直肠炎),英文关键词为Etiasa.在以上6个文献数据库同时进行了主题词检索.

1.1.2 纳入和排除标准:文献纳入标准:(1)研究对象:年龄≥18岁的成年人,国籍为中国,性别和民族不限;(2)研究设计:公开发表的艾迪莎治疗成人诊断为轻中度UC有效性及安全性的RCT.无论是否采用盲法;(3)诊断标准:符合《2007对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见》[2]或者《2012我国炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》[3]的标准;(4)干预措施:试验组为艾迪莎单药治疗,对照组为SASP或其他单药治疗;(5)结局指标:有效性指标含有缓解率/或有效率,且必须包含有艾迪莎单药治疗组(口服)的有效率或缓解率或安全性评估结果;(6)纳入语种限制:中、英文.

文献排除标准:(1)非原始研究(如述评、综述、信等);(2)重复研究;(3)样本量≤5的研究;(4)单纯住院病人的研究文献.

1.2 方法 两位经过培训的医学文献筛选人员独立进行电子数据库检索以及资料提取,包括第一作者、出版年份、研究设计、样本量、研究分组、研究对象基本特征(年龄、性别等)、终点指标结果(优先保留经过多变量回归分析校正后的结果)等.而后对全部检索结果中的题目和摘要进行初筛,以最宽泛的标准对所有可能的相关文献进一步查看全文,最终按照纳入标准纳入文献进入Meta分析.若筛选过程中两位筛选人员对某文献讨论后仍旧无法确定是否入选,则由第三位筛选员裁定.入选研究存在的偏倚同样由两位文献筛选人员基于Jadad评分独立进行评估.数据提取和质量评估过程中如存在两位文献筛选人员无法达成一致之处,则由第三位人员裁定.

1.3 统计分析 本研究的统计分析基于有效性及安全性数据集,数据集定义如下:(1)有效性数据集:包括艾迪莎作为单药用于对照组或试验组,且艾迪莎不作为联合用药的基础药物同时用于对照组和试验组的研究;(2)安全性数据集:包括艾迪莎作为单药用于对照组或试验组的研究.

有效性分析终点为总有效率以及缓解率.其定义符合《对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见(2007年 济南)》[2]、《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年 广州)》[3]以及《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年 北京)》[1].

临床有效性评定分为缓解、有效和无效.通过以下公式分别计算艾迪莎组和对照组的总有效率.总有效率=(缓解人数+有效人数)/治疗组总人数×100%;若文献中临床评估总有效率分为治愈、显效、有效和无效,则总有效率根据如下公式计算:总有效率=(治愈人数+显效人数+有效人数)/治疗组总人数×100%;临床缓解率根据以下公式计算:缓解率=[缓解(治愈)人数]/治疗组总人数×100%.采用总有效率的风险差(risk difference,RD)即艾迪莎组的总有效率减去对照药组的总有效率的差值作为有效性评价终点指标1,采用缓解率的RD即艾迪莎组的缓解率减去对照药组的缓解率的差值作为终点指标.

统计学处理对于每个有效性评价指标,纳入文献的异质性检验的统计量为Q,检验水准为α=0.1,另一个异质性评价指标为I2=max(0,1-df/Q)×100%.对于每个有效性评价指标,如果该有效性评价指标的异质性检验Q的P≥0.10且I2＜50%,则可以假定性推断:对该有效性评价指标而言,所纳入的文献无明显的异质性,此时采用固定效应模型进行Meta分析,反之则采用随机效应模型.为了保证结果的稳健性和可靠性,剔除两组有效性差异特别大的文献后进行敏感性分析.本研究的统计软件为R和Stata/SE 8.0,终点评价指标以双侧P＜0.05为统计显著性的标准.使用漏斗图以及Egger’s检验评估发表偏倚,检验水准为0.10.

2 结果

2.1 文献检索结果 本次文献检索共从6个数据库获得了828篇文献,剔重399篇,剩余429篇按照筛选标准剔除了376篇(具体过程见图1).在剩余的53篇文献中按照有效性、安全性分析的要求再个别剔除其余的文献.对于有效性分析,由于需要可计算的有效性指标,因此排除有效性终点定义不清、无可计算有效率的有效性指标的研究.由于如无对照组则无法进行相对的比较,排除了艾迪莎为单药治疗组、对照组为联合治疗的RCT.对于安全性分析,无安全性汇总数据或无安全性信息的文献被剔除.最终纳入用于有效性分析的文献9篇,用于安全性分析的文献24篇.

图1 Meta分析文献筛选流程及结果.

2.2 纳入研究的基本特征 有效性分析共纳入9项2002-2015年之间的RCT,全部在中国进行(表1).研究持续时间为4-8 wk,所有研究的终点指标均为总有效率,其中有5项研究可另外通过计算得到缓解率.共纳入819例UC患者(男/女:462/357),其中艾迪莎组423例(男/女:246/177),对照组396例(男/女:216/180),艾迪莎组平均年龄为29岁-44.4岁,SASP组平均年龄30.3岁-46.5岁.

表1 有效性分析纳入文献的基本特征

安全性分析共纳入在2002-2018年之间的24项RCT研究,全部在中国进行(表2).研究分别持续了1-8 wk.在24项RCT中:6篇描述了艾迪莎与SASP的不良事件(adverse Event,AE)、1篇仅描述了SASP的AE(未具体描述艾迪莎患者的AE)、17篇描述了可用于艾迪莎AE的信息.因此,将23个研究的数据用于艾迪莎组AE汇总,共纳入946例患者.7项研究用于SASP AE汇总,共纳入244例患者.大多数研究(20/24)的患者在基线具有轻度或中度UC,其余研究(4/24)未描述患者疾病的严重度.

表2 安全性分析纳入文献的基本特征

2.3 纳入研究的质量评估 为了评估偏倚的风险,对9篇纳入有效性分析的研究进行了Jadad评分.Jadad评分是评估临床试验的方法学质量的独立标准[39],评估条目包括:随机方法描述、盲态描述以及研究数据是否完整.

有效性分析纳入文献的Jadad评分结果见表3.5篇文献为3分,4篇文献为2分.此Meta分析不考虑盲态描述的结果,因此,分数≥2的研究均纳入了分析.此外,也对评分为2分和3分的研究的有效性分别进行了敏感性分析.

表3 有效性分析纳入文献的Jadad评分

2.4 艾迪莎有效性的Meta分析结果

2.4.1 总有效率:纳入的9篇文献中,疗程分别为8 wk(4/9)、7 wk(1/9)、6 wk(1/9)和4 wk(3/9).艾迪莎组的给药剂量基本在3 g/d,最大为4 g/d,最小为0.9 g/d;对照组给药剂量基本在2 g-4 g/d.仅有1篇文献提到病例发病部位(左半结肠炎53例,全结肠炎37例),但艾迪莎组与对照组病情无显著性差异.各研究之间异质性显著(I2=57.2%,P=0.017),因而通过随机效应模型进行Meta分析.结果显示艾迪莎组的总有效率明显优于对照组,有统计学意义(RD=0.18,95%CI:0.10-0.25,P＜0.0001)(图2).

图2 通过随机效应模型进行Meta分析的总有效率.

2.4.2 总缓解率:纳入的9篇有效性分析的文献中,有5篇文献提供了缓解或治愈人数.这5篇研究之间异质性不显著(I2=0.0%,P=0.515),因而通过固定效应模型进行Meta分析.结果显示,艾迪莎组的缓解率明显优于对照组,其差异具有统计学意义(RD=0.20,95%CI:0.12-0.27,P＜0.0001)(图3).

图3 通过固定效应模型进行Meta分析的缓解率.

2.4.3 敏感性分析:用敏感性分析评估在不同亚组中有效性受到的影响.敏感性分析剔除了艾迪莎与对照组有效性差异最大(有利于艾迪莎组)的文献(关丽等,2005),得出更为保守的有效性终点估计.美沙拉嗪被指南推荐用于轻中度UC患者[1-3],因此只对轻中度UC患者的研究进行敏感性分析.此外,基于以上使用Jadad评分对RCT的评价进行敏感性分析,以确定研究的质量是否影响艾迪莎的有效性判断.

为了达到一个更保守的分析结果,剔除总有效率差值最大的关丽等的文献后,剩余8篇文献之间异质性不显著(I2=22.4%,P=0.251),因而通过固定效应模型进行Meta分析.结果显示,艾迪莎组的总有效率明显优于对照组,其差异具有统计学意义(RD=0.13,95%CI:0.08-0.18,P＜0.0001)(图4).

图4 通过固定效应模型进行Meta分析的总有效率.

纳入有效性分析的9篇文献中,6篇文献的患者在基线时UC的严重程度为轻中度,2篇文献为轻中重度,还有1篇未描述基线严重程度.对前6篇文献进行敏感性分析.纳入的6篇文献之间异质性显著(I2=65.5%,P=0.013),因而通过随机效应模型进行Meta分析.结果显示,艾迪莎组的总有效率明显优于对照组,其差异具有统计学意义(RD=0.17,95%CI:0.06-0.27,P＜0.0001)(图5).

图5 轻中度溃疡性结肠炎患者的敏感性分析.

纳入的文献中,关丽等的文献总有效率差值大于其余文献,因而进一步剔除得到更保守的总有效率差值估计.剩余的5篇文献之间异质性不显著(I2=0.0%,P=0.564),因而通过固定效应模型进行Meta分析.结果显示,艾迪莎组的总有效率明显优于对照组,其差异具有统计学意义(RD=0.10,95%CI:0.04-0.15,P=0.0008)(图6).

图6 剔除总有效率差值最大文献后的轻中度UC患者的敏感性分析.

将文献按照Jadad评分的不同,在各分数级别分别对各有效性评估指标进行敏感性分析.9篇文献中,5篇文献评为3分,4篇为2分.Jadad评分为3分的5篇文献中,各研究之间异质性显著(I2=73.8%,P=0.004),采用随机效应模型,艾迪莎组的总有效率明显优于对照组,其差异具有统计学意义(RD=0.18,95%CI:0.07-0.28,P=0.001)(图7).

图7 Jadad评分为3分的文献的敏感性分析.

Jadad评分为2分的4篇文献中,各研究之间异质性不显著(I2=0.0%,P=0.509),采用固定效应模型,艾迪莎组的总有效率明显优于对照组,其差异具有统计学意义(RD=0.19,95%CI:0.10-0.28,P＜0.0001)(图8).

图8 Jadad评分为2分的文献的敏感性分析.

因Jadad评分3分的文献有一篇导致了各研究之间异质性显著,因此剔除总有效率差值最大的关丽等的文献后再进行敏感性分析.Jadad评分3分与2分的各研究之间异质性均不显著(Jadad评分=2分:I2=0.0%,P=0.509;Jadad评分=3分:I2=33.5%,P=0.211),因而通过固定效应模型进行Meta分析.结果显示,Jadad评分3分与2分的研究中,艾迪莎组的总有效率均明显优于对照组,其差异具有统计学意义(Jadad=2分:RD=0.19,95%CI:0.10-0.28,P＜0.0001;Jadad=3分:RD=0.11,95%CI:0.06-0.16,P＜0.0001)(图9).

图9 剔除总有效率差值最大文献,再进行Jadad评分3分与2分的文献的敏感性分析.

综上所述,艾迪莎的总有效率与缓解率高于其对照组.同时在针对病情为轻中度的UC患者中,以Jadad评分不同的文献的敏感性分析中,均显示艾迪莎组的总有效率高于对照组.

2.5 艾迪莎与对照组的安全性汇总结果 不良事件(AE)汇总如下(表4).在纳入的23篇文献中,总共有946名患者接受了艾迪莎治疗.其中艾迪莎组发生率>1%的AE有恶心、未具体分类的胃肠道反应、腹胀和皮疹.

表4 艾迪莎及对照组的不良事件汇总

文献中肝功能异常出现在3篇艾迪莎与美沙拉嗪栓剂或者与中药灌肠联合治疗的文献中(林冠凯等、赵敏等和钟楠等的文献).在文献中艾迪莎组肝功能异常的发生率为0.9%,仅有一篇(林冠凯等的文献)报道在艾迪莎组出现1例肝功能异常的AE,经过对症治疗后转氨酶恢复正常,其他肝功能异常AE未提供详细信息.

6项艾迪莎与SASP的RCT中,艾迪莎组发生率>1%的AE有恶心、皮疹和未具体分类的胃肠道反应(表5).这3种AE在艾迪莎组的发生率均明显低于对照组,分别为0.43%、0.87%和2.6%,而对照组的发生率分别为3.88%、3.88%和8.74%.

表5 艾迪莎组发生率>1%的不良事件与SASP的RCT中的不良事件汇总

综上所述,纳入安全性分析的研究中,艾迪莎常见的AE主要在胃肠道,如恶心、胃肠道反应和腹胀等,其他观察到的AE还涉及肝功能异常.发生率>1%的AE为恶心、未具体分类的胃肠道反应、腹胀和皮疹.艾迪莎与SASP的随机对照试验中的AE,艾迪莎组恶心、未具体分类的胃肠道反应、皮疹的发生率均低于对照组.

2.6 发表偏倚分析

2.6.1 总有效率:对纳入有效性分析的9篇文献进行了发表偏倚分析.根据Egger’s检验(t=1.88,P=0.024)和漏斗图,显示有一定的发表偏倚(图10).

图10 总有效率差值文献的发表偏倚分析.

因9篇文献里关丽等的文献的有效率差值较大,因此剔除了此文献做了敏感性分析,对应此敏感性分析,剔除关丽等的文献后,对8篇文献进行发表偏倚分析.根据Egger’s检验(t=2.90,P=0.027)和漏斗图,显示有一定的发表偏倚(图11).

图11 剔除总有效率差值最大文献的发表偏倚分析.

2.6.2 缓解率为评估终点:纳入有效性分析的9篇文献中,5篇文献进行了缓解率分析,对应此分析纳入的5篇文献进行发表偏倚分析.根据Egger’s 检验(t=-1.299,P=0.285)和漏斗图,没有明显的发表偏倚(图12).

图12 缓解率文献的发表偏倚分析.

综上所述,Egger’s检验显示,9篇用于有效性分析的研究中,存在发表偏倚而且是显著的.即使把有效率差值最大的文献剔除后,发表偏倚仍然是显著的.在用于缓解率分析的5篇研究中,发表偏倚是不显著的.

3 讨论

IBD是一类多种病因引起的、异常免疫介导的肠道慢性及复发性炎症,UC和CD是其主要疾病类型.SASP与美沙拉嗪均为一线治疗药物,通过在结肠释放美沙拉嗪发挥抗炎功效.但SASP不良事件(adverse event,AE)远较其他美沙拉嗪制剂多见[1],其不良反应多由磺胺吡啶引发.爱的发制药公司开发的艾迪莎是在中国唯一批准上市的美沙拉嗪缓释颗粒,由于不含磺胺成分,故其不良反应较SASP少,且在临床被推荐用于SASP不能耐受的患者.

本Meta研究评价了艾迪莎治疗中国轻中度UC患者的有效性和安全性.基于UC的RCT文献检索策略和检索词初筛获取429篇文献,经过筛选最终9篇文献纳入有效性评价,24篇纳入安全性评价.有效性分析研究的主要终点指标为总有效率,次要终点指标为缓解率.

有效性分析结果显示,艾迪莎组的总有效率和缓解率明显优于对照组(SASP).纳入的9篇文献中,艾迪莎组的总有效率明显优于对照组柳氮磺吡啶组,其差异具有统计学意义(RD=0.18,95%CI:0.10-0.25,P＜0.0001).敏感性分析中剔除有效率RD最大的文献后,依旧显示艾迪莎组的总有效率明显优于对照组(SASP),其差异具有统计学意义(RD=0.13,95%CI:0.08-0.18,P＜0.0001).艾迪莎组的总体缓解率亦明显优于对照组,其差异具有统计学意义(RD=0.20,95%CI:0.12-0.27,P＜0.0001).

纳入有效性分析集的9篇文献中,有3篇文献虽在总体有效率对比上未显示统计学差异,但艾迪莎组的缓解率显著优于对照组,显示出一定的有效性趋势.分析可能的原因是(1)两组间有效率差值较小(分别为0.07、0.1及0.09);(2)入选患者相对病情较轻,本研究中在剔除重度UC人群进行进一步分析,显示对于只包含轻中度UC患者的6篇文献,艾迪莎组的总有效率明显优于对照组,其差异具有统计学意义(RD=0.17,95%CI:0.06-0.27,P＜0.0001)且差异小于未剔除时,说明基础病情较轻会减小有效率差异;(3)有效性的评价相对主观,而缓解率相对客观.除此以外,样本量相对较小,会导致均数点估计变异增大、试验的总体把握度降低.

纳入的9篇有效性分析文献中,显示总有效率差异有一定的发表偏倚,剔除有效率RD最大的文献后依然显示有发表偏倚.但以缓解率差异为有效性分析终点的5篇文献中,发表偏倚不显著.总有效率发表偏倚较缓解率发表偏倚显著,考虑原因为总有效率的结果,无论是从观察到的临床表现变化还是肠镜结果的判评,均存在不同人为主观判断不一致的可能性,即总有效率的可重复性没有缓解率的可重复性好.因此,以缓解率为终点的有效性分析排除了偏倚因素的影响,保证了分析结果的可靠性.

为了更全面描述艾迪莎的安全性特征,除了纳入艾迪莎与SASP对照的 RCT以外,还纳入了单一评价艾迪莎或SASP安全性的RCT.艾迪莎安全性可评价患者中发生率>1%的AE有恶心(2.4%,发生率最高)、未具体分类的胃肠道反应、腹胀和皮疹.6项艾迪莎与SASP对照的RCT中,在艾迪莎组发生率>1%的AE,即恶心、皮疹和未具体分类的胃肠道反应,在艾迪莎组的发生率均明显低于对照组,显示艾迪莎安全性优于SASP.从药物机理和代谢来看,SASP的不良反应多由血清磺胺吡啶引发,发生率较高的不良反应包括过敏或消化道反应.艾迪莎由于不含磺胺成分,为缓释颗粒剂型[40],其大小为普通颗粒的1/2甚至1/3,可更广泛地分布于肠管,同时可以在肠道中缓慢释放,持续达到有效作用浓度,延长作用时间,避免局部过高的浓度,降低药物在上消化道的吸收,故其不良反应较SASP少,与此Meta分析结论一致.入选研究的艾迪莎剂量在0.9-4 g/d,大多为3-4 g/d,基本在中国说明书推荐的UC急性期(4 g/d)和缓解期(1.5 g/d)的剂量范围内,目前艾迪莎的临床使用剂量多见为固定剂量,并没有严格根据评分区分急性期和缓解期的不同剂量.尚需大样本的长期随访研究来证明艾迪莎长期维持治疗的有效性和安全性.

本研究相对于既往发表文献,有明显改进.崔冠敏等[13]在2017年发表的分析结果显示艾迪莎口服治疗UC的有效性及安全性好,然而崔冠敏等的研究跟本研究文献筛选是不同的,纳入的研究跟艾迪莎的适应症不完全一致.本研究纳入有效性分析集的文献质量良好(Jadad评分2-3分,不含盲态),基于各层面敏感性分析,此次Meta分析结果为稳定可靠的.与崔冠敏等比较,此次Meta分析的优势在于:(1)崔冠敏等的Meta分析文献入选存在评价终点不一致以及评价终点与结论不一致的问题;纳入的文献有的未提及是“随机研究”;本次Meta分析经过严格设计避免了此类问题出现;(2)此次Meta文献筛选有清晰的流程图总结;(3)评估终点定义明确.同时加入了缓解率作为终点进行分析,显示的结果更稳定可靠;(4)本Meta分析应用了敏感性分析,得到的艾迪莎总有效率优于对照组的结论更可靠;(5)崔冠敏等的Meta分析中不良反应总结并没有区分AE和不良反应的概念,且没有按AE的汇总表.此次Meta分析旨在报告文献中发现的AE,纳入了单组临床试验使用艾迪莎的文献,AE汇总更全面.

但本Meta分析还具有一定的局限性,主要有2个方面:(1)对于安全性结果(如:肝功能异常),文献中无基线相关的基础性疾病病史描述、无相关实验室检查原始数据和相关评价指标,并且缺少停药后肝功能转归的具体信息而且无随访信息等.因此,很难评估肝功能异常的AE与艾迪莎的因果关系;(2)由于在期刊中发表的艾迪莎相关的文献符合RCT且质量较好的文献十分有限,故未能全面分析艾迪莎对比其他药物治疗轻中度UC的有效性及安全性.

4 结论

本研究结果显示,艾迪莎能有效治疗中国成人轻中度UC,且优于SASP.本研究应用Meta分析,遵循严格的研究设计方法,入选了RCT且数据可靠的文献,进行规范化评估,研究结果为稳定可靠的.为国内IBD指南和共识对轻中度患者的治疗推荐进一步提供了系统评价依据,也为艾迪莎的临床应用提供了可靠的有效性和安全性的证据.

文章亮点

实验背景

溃疡性结肠炎是一种病因尚未明确的结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病,严重影响患者生活与工作,随着在我国发病率的提升,治疗需求日益引起关注.

实验动机

艾迪莎治疗轻中度溃疡性结肠炎的有效性及安全性需要高质量的科学证据进行评估,既往的Meta分析存在一定缺陷,需采用更加严格的循证医学方法进行分析.

实验目标

系统性地分析评价艾迪莎(美沙拉嗪缓释颗粒)治疗中国成人轻中度溃疡性结肠炎的有效性及安全性.

实验方法

在国内外常用数据库中检索文献,依据拟定文献纳入标准进行文献筛选,最终对纳入文献进行异质性检验,采用R和Stata/SE 8.0软件进行Meta分析.

实验结果

有效性分析结果显示,艾迪莎组的总有效率和缓解率均明显优于对照组,其差异具有统计学意义.恶心、皮疹和未具体分类的胃肠道反应等不良反应在艾迪莎组的发生率均明显低于对照组,显示艾迪莎安全性更好.

实验结论

艾迪莎能有效治疗中国成人轻中度溃疡性结肠炎,有效性与安全性均优于柳氮磺吡啶.

展望前景

现有文献中缺乏基础性疾病病史描述、相关实验室检查原始数据和相关评价指标,并且缺少停药后肝功能转归的具体信息,很难评估肝功能异常的不良反应与艾迪莎的因果关系.尚需大样本的长期随访研究来证明艾迪莎长期维持治疗的有效性和安全性.

5 参考文献

1 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年•北京).中国实用内科杂志 2018;38:796-813 [DOI:10.19538/j.nk2018090106]

2 中华医学会消化病学分会炎症性肠病协作组,欧阳钦,胡品津,钱家鸣,郑家驹,胡仁伟.对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见(2007年,济南).中华消化杂志 2007;27:545-550

3 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年•广州).中华内科杂志 2012;51:818-831[DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2012.10.024]

4 Kemp K,Dibley L,Chauhan U,Greveson K,Jäghult S,Ashton K,Buckton S,Duncan J,Hartmann P,Ipenburg N,Moortgat L,Theeuwen R,Verwey M,Younge L,Sturm A,Bager P.Second N-ECCO Consensus Statements on the European Nursing Roles in Caring for Patients with Crohn’s Disease or Ulcerative Colitis.J Crohns Colitis2018;12:760-776 [PMID:29509882 DOI:10.1093/ecco-jcc/jjy020]

5 陆诗媛,房静远.溃疡性结肠炎癌变及其预防.中华内科杂志2018;57:302-305 [DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2018.04.016]

6 Choi CH,Moon W,Kim YS,Kim ES,Lee BI,Jung Y,Yoon YS,Lee H,Park DI,Han DS;IBD Study Group of the Korean Association for the Study of Intestinal Diseases.Second Korean guidelines for the management of ulcerative colitis.Intest Res2017;15:7-37 [PMID:28239313 DOI:10.5217/ir.2017.15.1.7]

7 Wei SC,Chang TA,Chao TH,Chen JS,Chou JW,Chou YH,Chuang CH,Hsu WH,Huang TY,Hsu TC,Lin CC,Lin HH,Lin JK,Lin WC,Ni YH,Shieh MJ,Shih IL,Shun CT,Tsang YM,Wang CY,Wang HY,Weng MT,Wu DC,Wu WC,Yen HH,Wong JM.Management of ulcerative colitis in Taiwan:consensus guideline of the Taiwan Society of Inflammatory Bowel Disease.Intest Res2017;15:266-284 [PMID:28670225 DOI:10.5217/ir.2017.15.3.266]

8 钱家鸣,杨红.中国炎症性肠病研究现状和展望.中华炎性肠病杂志(中英文) 2017;1:2-4 [DOI:10.3760/cma.j.issn.2096-367X.2017.01.002]

9 江学良,王志奎,秦成勇.中国溃疡性结肠炎的研究现状与对策.世界华人消化杂志 2000;8:610-613 [DOI:10.3969/j.issn.1009-3079.2000.06.002]

10 王玉芳,欧阳钦,胡仁伟,温忠慧.炎症性肠病流行病学研究进展.胃肠病学 2013;18:48-51 [DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2013.01.012]

11 Gionchetti P,Rizzello F,Annese V,Armuzzi A,Biancone L,Castiglione F,Comberlato M,Cottone M,Danese S,Daperno M,D’Incà R,Fries W,Kohn A,Orlando A,Papi C,Vecchi M,Ardizzone S;Italian Group for the Study of Inflammatory Bowel Disease (IG-IBD).Use of corticosteroids and immunosuppressive drugs in inflammatory bowel disease:Clinical practice guidelines of the Italian Group for the Study of Inflammatory Bowel Disease.Dig Liver Dis2017;49:604-617[PMID:28254463 DOI:10.1016/j.dld.2017.01.161]

12 Murad MH,Asi N,Alsawas M,Alahdab F.New evidence pyramid.Evid Based Med2016;21:125-127 [PMID:27339128 DOI:10.1136/ebmed-2016-110401]

13 崔冠敏,景凯,唐岩.艾迪莎治疗溃疡性结肠炎疗效及安全性的Meta分析.中国肛肠病杂志 2017;37:15-18 [DOI:10.3969/j.issn.1000-1174.2017.10.005]

14 耿福云.5-ASA与SASP治疗溃疡性结肠炎的临床疗效分析.中外医学研究 2011;9:52-53 [DOI:10.3969/j.issn.1674-6805.2011.27.035]

15 谢天琼.艾迪莎与柳氮磺胺吡啶治疗溃疡性结肠炎90例疗效比较.中外医疗 2010;29:109-110 [DOI:10.3969/j.issn.1674-0742.2010.01.082]

16 刘彦琦,张占军.美沙拉嗪与SASP治疗溃疡性结肠炎的疗效对比观察.内蒙古医学杂志 2009;41:309-312 [DOI:10.3969/j.issn.1004-0951.2009.03.020]

17 王晓,刘凡.艾迪莎与柳氮磺胺吡啶治疗溃疡性结肠炎的近期疗效比较.中外医疗 2008;27:115-116 [DOI:10.3969/j.issn.1674-0742.2008.18.094]

18 氨基水杨酸疗效观察协作组.5-氨基水杨酸治疗溃疡性结肠炎多中心临床观察.中华消化杂志 2002;22:379-380 [DOI:10.3760/j.issn:0254-1432.2002.06.024]

19 崔伟,胥海艳.美沙拉嗪与柳氮磺吡啶治疗48例溃疡性结肠炎的疗效对比观察.医学信息 2015;33:368-369 [DOI:10.3969/j.issn.1006-1959.2015.33.574]

20 刘清,阳卫立,罗永胜,杨小玲,林敬君.美沙拉嗪与柳氮磺胺吡啶治疗轻中度左半结肠型溃疡性结肠炎的疗效对比观察.现代消化及介入诊疗 2014;19:238-240 [DOI:10.3969/j.issn.1672-2159.2014.04.008]

21 关丽,米娜娃,廖如奕.美沙拉嗪颗粒剂治疗溃疡性结肠炎52例.中国中西医结合消化杂志 2005;5:62-63 [DOI:10.3969/j.issn.1671-038X.2005.05.025]

22 李宝才,傅岩利,阎国斌,何俊义.艾迪莎治疗溃疡性结肠炎25例疗效观察.沈阳部队医药 2004;6:444

23 刘君君,吴际,何瑞华,李艳.观察中西医联合疗法对溃疡性结肠炎的治疗效果.中国实用医药 2018;13:127-129 [DOI:10.14163/j.cnki.11-5547/r.2018.16.074]

24 谭悦,郑长清.地衣芽孢杆菌联合美沙拉秦治疗活动期溃疡性结肠炎的疗效观察.现代药物与临床 2018;33:1695-1701 [DOI:10.7501/j.issn.1674-5515.2018.06.031]

25 林冠凯,李保良,费建平,周燕,张琪.“溃结宁”灌肠联合艾迪莎治疗大肠湿热型溃疡性结肠炎30例临床研究.江苏中医药 2017;49:43-45 [DOI:10.3969/j.issn.1672-397X.2017.04.016]

26 钟楠,王维.美沙拉嗪栓联合美沙拉嗪缓释颗粒治疗溃疡性直肠炎的临床疗效分析.中国现代医生2017;55:99-102

27 赵敏,桑畅野,王振军,许艳春.艾迪莎联合美沙拉嗪栓治疗溃疡性直肠炎的疗效观察.海南医学院学报 2016;22:1243-1245[DOI:10.13210/j.cnki.jhmu.20160407.005]

28 曹俊.美沙拉嗪与双歧三联活菌联合治疗溃疡性结肠炎的疗效分析.当代临床医刊 2016;29:1981-1982 [DOI:10.3969/j.issn.2095-9559.2016.02.031]

29 王娟.分析美沙拉嗪缓释颗粒治疗溃疡性肠炎的疗效.临床医药文献电子杂志 2016;3:6468 [DOI:10.16281/j.cnki.jocml.20170323.010]

30 安超.美沙拉嗪口服联合灌肠治疗溃疡性结肠炎患者临床观察.中国民康医学 2015;27:53-54 [DOI:10.3969/j.issn.1672-0369.2015.19.031]

31 朱伟青.整肠生联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎临床疗效观察.中国乡村医药 2013;12:24-25 [DOI:10.3969/j.issn.1006-5180.2013.12.013]

32 孙贵张.微生态制剂联合美沙拉嗪治疗20例溃疡性结肠炎的临床观察.上海医药 2013;7:25-26 [DOI:10.3969/j.issn.1006-1533.2013.07.010]

33 王晓辉,崔立红,浦江,付山峰,闫志辉.美沙拉秦联合培菲康治疗轻中度溃疡性结肠炎的疗效分析.解放军药学学报 2012;28:461-463 [DOI:10.3969/j.issn.1008-9926.2015.05.26]

34 谭悦,杨俊,郑长青.美沙拉嗪口服联合灌肠治疗溃疡性结肠炎的疗效评价.实用药物与临床 2012;15:344-346 [DOI:10.3969/j.issn.1673-0070.2012.06.010]

35 师永盛.培菲康联合美沙拉嗪治疗轻中度溃疡性结肠炎的临床疗效观察.山西医科大学消化内科学 2011 [DOI:10.7666/d.d156488]

36 杜文武,张亚峰.中西医结合治疗溃疡性结肠直肠炎疗效观察.西部中医药 2011;24:80-81 [DOI:10.3969/j.issn.1004-6852.2011.09.034]

37 陈爱珠.艾迪沙联合培菲康治疗溃疡性结肠炎的临床效果观察.中国初级卫生保健 2009;23:100-101 [DOI:10.3969/j.issn.1001-568X.2009.12.056]

38 雒燕.美沙拉嗪联合益生菌制剂治疗溃疡性结肠炎的疗效研究.山东大学内科学(消化系病) 2008 [DOI:10.7666/d.y1350116]

39 Jadad AR,Moore RA,Carroll D,Jenkinson C,Reynolds DJ,Gavaghan DJ,McQuay HJ.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary?Control Clin Trials1996;17:1-12 [PMID:8721797 DOI:10.1016/0197-2456(95)00134-4]

40 胡伏莲,林庚金,袁爱力,谢鹏雁,刘建湘,袁耀宗,胡运彪,许国铭,张小晋,杨昭徐,赵英恒,杨见权,周兰.美沙拉嗪治疗炎症性肠病的疗效及安全性-全国多中心临床研究.中国新药杂志 2001;10:201-204