单次早产儿视网膜病变治疗史儿童黄斑区光相干断层扫描血管成像特征

赵欣予 吴桢泉 张国明

深圳市眼科医院 深圳市眼科学重点实验室 暨南大学附属深圳眼科医院 518040

表1 ROP组与对照组儿童基线数据比较Table 1 Comparison of baseline data between the ROP group and the control group组别例数/眼数年龄(mean±SD,岁)a性别比例(男/女,n)b出生胎龄(mean±SD,周)a出生体质量(mean±SD,g)aROP组14/236.9±2.29/529.6±2.51312.9±253.0对照组8/168.3±1.65/339.6±0.73222.5±237.1t/χ2值-1.5--13.8-17.4P值0.15>0.05<0.01<0.01 注:(a:独立样本t检验,b:Fisher检验) ROP:早产儿视网膜病变 Note:(a:Independent samples t test,b:Fisher test) ROP:retinopathy of prematurity

早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)是一种血管增生性致盲眼病[1-2]；ROP无血管的外周视网膜刺激血管增生、牵拉，严重者可导致视网膜脱离[3-5]。ROP患儿存在眼部结构异常且有较高的眼部疾病发生率，例如屈光不正、斜视、白内障、青光眼及视网膜脱离等[2,6]。多数早产儿在随访过程中出现黄斑形态的异常，如黄斑水肿、内层视网膜永存及黄斑中心凹消失等[2]。观察黄斑区的微细结构有助于快速判断黄斑区的异常变化。光相干断层扫描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)是一项无创、快捷的血流检测技术，无需静脉注射造影剂即能对血流信号进行量化分析，较传统的荧光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，FFA)技术能更准确地提供视网膜脉络膜血流信息，OCTA利用运动对比产生视网膜和脉络膜血管数据，对异常血管的观察较传统的FFA更清晰，为更全面地了解疾病情况提供有价值的信息[7-12]。目前国内外有关OCTA应用于ROP患儿的研究较少[2,8]。本研究拟比较单次激光光凝或玻璃体腔注射雷珠单抗(intravitreal injection of ranibizumab，IVR)治疗史的ROP患儿与足月产正常儿童OCTA检测的黄斑区相关参数及BCVA，探讨ROP术后儿童黄斑区形态和视力的改变。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用横断面研究，收集2018年4—8月于深圳市眼科医院行OCTA检查的经视网膜激光光凝或有IVR治疗史的4～10岁ROP患儿14例23眼作为ROP组，其中男9例15眼，女5例8眼。疾病的诊断依据ROP国际分类标准[13]。雷珠单抗单眼注射剂量为0.25 mg/0.025 ml。ROP组中行单纯激光光凝9例14眼，作为激光光凝组，IVR治疗5例9眼，作为玻璃体腔注射组。同期收集同龄足月产正常儿童8例16眼作为对照组，其中男5例10眼，女3例6眼。ROP纳入标准：(1)诊断为ROP阈值病变的患儿；(2)仅行1次手术治疗(视网膜激光光凝或IVR)；(3)无其他眼部疾病者。排除标准：(1)初次手术治疗后复发行二次手术者；(2)因眼球震颤、年龄较小或ROP 4期术后BCVA较差等无法配合检查者。本研究遵循《赫尔辛基宣言》，并经深圳市眼科医院伦理委员会审核批准(批文号：b-03)，所有受试者监护人均知晓试验目的并签署知情同意书。ROP组和对照组出生胎龄和出生体质量比较差异均有统计学意义(均P<0.05)；年龄和性别比例比较差异均无统计学意义(均P>0.05)(表1)。

1.2 方法

1.2.1BCVA检查 采用复方托吡卡胺滴眼液点眼扩瞳4次，每次间隔10 min，先采用电脑验光仪(KR800，日本Topcon公司)检测屈光度，然后由同1名高年资验光师行检影验光。使用标准Snellen视力表记录小数视力，转化为最小分辨角对数(LogMAR)视力进行统计分析。

图1 各组黄斑区OCTA扫描图像比较 与对照组比较，ROP组的FAZ面积变小，FAZ形状不规则，CFT明显增厚；与玻璃体腔注射组比较，激光光凝组FAZ面积更小，CFT进一步增厚，中心凹陷变浅，轮廓近于消失 OCTA：光相干断层扫描血管成像Figure 1 OCTA images of fovea with different scan modes in different groups There was smaller FAZ area,irregular FAZ shape and obviously thicker CFT in the ROP group in comparison with the control group.Compared with the injection group,the central fovea of macula in the laser photocoagulation group was shallow and almost indiscernible,and FAZ morphology was irregular OCTA:optical coherence tomography angiography

1.2.2OCTA检查 所有受检者取坐位，采用OCTA(Cirrus HD-OCT 5000 system,美国Carl Zeiss Meditec公司)的3 mm×3 mm范围扫描模式对受检者进行检测，扫描深度为视网膜的内界膜层至内丛状层，即表层视网膜。检测并记录受检者黄斑中心凹无血管区(foveal avascular zone，FAZ)面积、FAZ形态指数、表层视网膜血管密度(retinal vascular density，VD)、表层视网膜灌注密度(retinal perfusion density，PD)等指标。其中FAZ形态指数取值范围为0～1，数值越接近0，形态越不规则，越接近1，形态越接近圆；VD为扫描区视网膜血管长度与面积的比值，以mm/mm2表示；PD为扫描区内视网膜血管覆盖面积与扫描区总面积的比值。然后采用该机器的B-scan模式测量黄斑中心凹视网膜厚度(central foveal thickness，CFT)。所有检查均由1名专业医生进行2次扫描，选取其中清晰的扫描数据。

1.3 统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件进行统计分析。计量资料的数据经W检验呈正态分布，以mean±SD表示。ROP组与对照组性别比例比较采用Fisher检验，年龄、出生胎龄及出生体质量比较采用独立样本t检验。ROP组与对照组以及激光光凝组与玻璃体腔注射组各检查指标比较采用独立样本t检验。采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组黄斑区OCTA图像特征比较

ROP组FAZ较对照组小，CFT较对照组明显增厚，FAZ形态较对照组不规则；与玻璃体腔注射组比较，激光光凝组CFT明显增厚，中心凹陷变浅，轮廓接近消失(图1)。

2.2 ROP组与对照组BCVA和OCTA测量指标比较

ROP组FAZ面积、FAZ形态指数、VD和PD明显低于对照组，差异均有统计学意义(t=-8.03、-3.14、-3.02、-2.52，均P<0.05)；2个组BCVA比较，差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

2.3 激光光凝组与玻璃体腔注射组BCVA和OCTA测量指标比较

激光光凝组CFT较玻璃体腔注射组明显增厚，差异有统计学意义(t=3.50，P=0.01)。2个组间BCVA、FAZ面积、FAZ形态指数、VD和PD比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)(表3)。

表2 ROP组与对照组各测量指标比较(mean±SD)Table 2 Comparison of indicators between the ROP group and the control group (mean±SD)组别眼数BCVACFT(μm)FAZ面积(mm2)FAZ形态指数VD(mm/mm2)PDROP组230.86±0.15215.00±21.320.09±0.080.51±0.2519.18±2.500.35±0.04对照组160.86±0.15164.29±20.200.32±0.080.68±0.0720.94±0.930.38±0.02t值0.168.91-8.03-3.14-3.02-2.52P值0.87<0.01<0.01<0.01<0.01<0.02 注:(独立样本t检验) ROP:早产儿视网膜病变;BCVA:最佳矫正视力;CFT:黄斑中心凹视网膜厚度;FAZ:黄斑中心凹无血管区;VD:表层视网膜血管密度;PD:表层视网膜灌注密度 Note:(Independent samples t test) ROP:retinopathy of prematurity;BCVA:best corrected visual acuity;CFT:central foveal thickness;FAZ:foveal avascular zone;VD:retinal vascular density;PD:retinal perfusion density

表3 激光光凝组与玻璃体腔注射组各检测指标比较(mean±SD)Table 3 Comparison of baseline data between the photocoagulation group and injection group (mean±SD)组别眼数BCVACFT(μm)FAZ面积(mm2)FAZ形态指数VD(mm/mm2)PD激光光凝组140.84±0.17225.05±19.260.08±0.040.55±0.1719.75±2.150.36±0.04玻璃体腔注射组90.88±0.11203.83±18.000.10±0.130.44±0.3318.31±2.870.34±0.05t值0.763.50-0.440.881.381.17P值0.460.010.670.400.180.26 注:(独立样本t检验) BCVA:最佳矫正视力;CFT:黄斑中心凹视网膜厚度;FAZ:黄斑中心凹无血管区;VD:表层视网膜血管密度;PD:表层视网膜灌注密度 Note:(Independent samples t test) BCVA:best corrected visual acuity;CFT:central foveal thickness;FAZ:foveal avascular zone;VD:retinal vascular densi-ty;PD:retinal perfusion density

3 讨论

黄斑区正常的形态结构是保障视功能的解剖学基础[8]，因此研究早产儿黄斑区形态结构的发育特征具有重要的临床意义。OCTA通过无创视觉化视网膜血管的方法，在检测早产儿黄斑区微血管发育方面较传统的FFA等有创性检查具有明显的优势[3]。Falavarjani等[2]采用OCTA(Optovue RTVue)检测并比较有激光光凝史和无激光光凝史ROP患儿与年龄匹配的足月正常儿童黄斑区微细结构的差异；Nonobe等[3]采用OCTA(Zeiss-Cirrus HD 5000)检测并比较激光光凝和冷冻术后ROP患儿与年龄匹配足月正常儿童黄斑区微细结构的差异。以上2个研究均发现ROP患儿FAZ面积偏小，与本研究中ROP组患儿FAZ面积明显低于对照组相一致，同时该结果与Mintz-Hittner等[14]采用FFA得出的结论相一致。早产儿FAZ面积偏小的原因尚未明确，Nonobe等[3]和Gariano[15]研究显示，早产儿视网膜中高水平的血管内皮生长因子可诱导黄斑区微血管的异常化，导致FAZ面积变小；另有研究显示，胎儿黄斑中心凹内层毛细血管网在胎龄30周时开始慢慢退化，内层视网膜血管重塑形成FAZ，并逐渐形成黄斑中心凹的凹陷，而早产儿在此FAZ形成前出生，便形成了偏小的FAZ或FAZ缺失[2，14，16]，并且形成的FAZ形态相比于正常儿童也更不规则。早产儿童黄斑区的微细结构与足月产正常儿童相比，存在较为明显的不同，该特征随着患儿年龄的增加是否会有变化，值得我们进行更长时间的追踪和更详细的探讨。

早产儿黄斑中心凹未完全退化的微血管、永存的内层视网膜及内层视网膜离心迁移力的下降共同导致CFT的增加[17-18]。Gursoy等[19]研究显示，早产和ROP均可能影响FAZ的发育，使FAZ形成异常的血管分支，导致CFT增加。本研究结果显示，ROP组患儿CFT明显厚于对照组，并且激光光凝组患儿CFT明显厚于玻璃体腔注射组。同时，异常的血管分支也导致FAZ形态不规则，该现象与Vogel等[20]研究相一致。视网膜激光光凝破坏了周边视网膜，限制了内层视网膜细胞向周边的迁移和重建，而IVR治疗后的眼则无该限制，因此视网膜激光光凝后的儿童黄斑中心凹更厚。早产儿的CFT较正常儿童更厚，可能是早产破坏了胎儿原来的生存环境，黄斑区的形态结构也因此受到影响。本研究推测，CFT的增厚与早产和ROP激光光凝均有一定的关系。

Falavarjani等[2]与冷云霞等[8]均发现ROP患儿整个黄斑区(3 mm×3 mm)VD较足月正常儿童增加。Nonobe等[3]研究发现ROP患儿整个黄斑区VD较足月正常儿童降低，与本研究结果一致。另外，本研究中ROP组PD较对照组低，说明ROP患儿的眼底血流灌注情况低于正常儿童。VD和PD分别是评估黄斑区视网膜血管数量和黄斑区视网膜血管中灌注量的指标，ROP患儿的VD和PD均低于正常儿童，推测ROP患儿的黄斑区血流供应低于正常儿童。Falavarjani等[2]和Nonobe等[3]所采用的机器分别为OCTA(Optovue RTVue)和OCTA(Zeiss-Cirrus HD 5000)，机器对各个参数的测量标准有所不同，且各研究纳入的ROP患儿也有所差别，以上因素均可能造成不同研究中VD结果的不同。以上研究的样本量均较小，未来仍需扩大样本量进一步验证。同时应采用2种仪器对同一组儿童进行检查，以减少机器参数不同对研究结果的影响。

Chen等[21]研究表明，随着ROP患儿FAZ面积减小，视敏度也相应降低，推测早产儿的FAZ形态及大小异常可能会影响视功能。本研究纳入的4～10岁儿童的检查结果显示，ROP组与对照组患儿BCVA无明显差异，FAZ的异常尚未影响ROP患儿的BCVA。然而，单纯某个时间点的观察尚不足以发现隐匿性眼部微细结构的改变。明确黄斑区微细结构的异常对ROP患儿视力的影响仍需要进行更长期的随访。对黄斑区微细结构的随访观察有助于及早发现ROP患儿可能产生的眼部疾患，从而进行及时的干预。

综上所述，本研究中OCTA检测结果显示，单次激光光凝或IVR史ROP患儿的黄斑形态较足月产正常儿童存在明显改变，但BCVA并未因此受到明显影响。OCTA可及时发现早产儿童黄斑微细结构的发展变化，从而提供更精准的ROP诊断数据。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突