采用治疗—延长方案进行阿柏西普玻璃体内注射治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性专家共识(2021版)

阿柏西普玻璃体内注射治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性的治疗—延长方案中国共识专家信作者：孙晓东，Email：xdsun@sjtu.edu.cn

1 本共识形成的背景及意义

1.1 年龄相关性黄斑变性的概念及流行病学

年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)是全球老年人群主要的致盲眼病，是世界卫生组织现阶段的重点防盲眼病。根据病理特征可将AMD分为干性AMD和湿性AMD。湿性AMD又称为新生血管性AMD(neovascular AMD，nAMD)，黄斑区出现脉络膜新生血管是其致盲的主要病理机制，可导致视力不可逆损伤，严重影响患者的生活质量[1-4]。Meta分析和统计数据显示，全球范围内45～85岁的人群中nAMD的患病率为8.7%，2020年nAMD患者人数达到1.96亿，随着人口老龄化加剧，预计2040年将达到2.88亿[4]。中国部分地区的AMD流行病学调查结果显示，国内AMD的患病率为3.50%～9.87%(表1)[5-8]。

表1 我国部分地区AMD患病率Table 1 Prevalence of AMD at some areas in China作者发表时间(年)地区调查人数年龄(岁)患病率(%)管宇等[5]2018江苏省阜宁县5947≥507.53王皓等[6]2018重庆市农村地区2122≥509.40杨桢等[7]2018南充市顺庆区2097≥509.87徐海铭等[8]2018杭州市下城区2363≥503.50

1.2 目前nAMD临床治疗方案

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是导致脉络膜新生血管生长的关键致病因子。目前抗VEGF药物玻璃体内注射是治疗nAMD的一线治疗方案[9]，主要药物有贝伐单抗(超适应证用药)、雷珠单抗、阿柏西普和康柏西普等，各种药物的作用机制有所不同，但其主要作用靶点均为拮抗VEGF。如何尽可能获得最佳疗效、采取最可行的治疗方法和尽可能减轻随访负担是nAMD治疗过程中临床医生和患者共同关注的焦点。早期的MARINA研究[10]和ANCHOR研究[11]采用的是每月固定给药方案，随访2年，取得了良好的治疗效果。为了减轻每月治疗和随访负担，探索了3+按需治疗(pro re nata，PRN)方案，即起始每月注射1次，连续注射3次后PRN方案的可行性。PIER研究[12]采用每3个月固定给药的治疗方案，随访1年，发现虽然治疗后早期视力改善，但在随访过程中患者获益得不到有效维持。CATT研究[13]和IVAN研究[14]探索1+PRN治疗方案的可行性。以上治疗方案均侧重于被动治疗方案，虽然与每月注射方案取得了同样的疗效，可减少患者的治疗频次，但是PRN方案获得良好效果的前提是患者具有好的依从性且必须每个月接受随访，给患者和医疗服务者带来了很大负担。新近的VIEW研究[15]中采用每2个月注射1次以及改良的PRN主动治疗方案，可有效改善并维持患者的长期视力。此外，LUCAS研究[16]和ALTAIR研究[17]均采用治疗—延长(treat-and-extend，T&E)方案，并在固定注射间隔的主动治疗方案基础上结合个性化治疗，以期在维持治疗效果的前提下进一步降低患者治疗负担和医疗机构服务的负担。

T&E方案虽然在临床上显示了其潜在的优越性，但是该方案可行性还取决于药物本身疗效和眼内维持的时间。随着药物开发技术不断发展，越来越多强效药物获批用于nAMD治疗，T&E方案作为一种nAMD主动治疗方案，其可行性和优越性逐步显现。目前在nAMD治疗方案选择上，越来越多临床医生选择T&E方案。美国ASRS调查[18]也显示，超过56%的欧美临床医生选择T&E方案作为首选治疗方案。

1.3 形成本共识的意义

目前国内临床医师在应用抗VEGF药物治疗nAMD时普遍采用3+PRN方案，对于T&E方案的治疗优势以及临床操作路径的理解和操作规范程度参差不齐。基于我国临床上治疗nAMD过程中存在的临床问题，为了更好地了解采用阿柏西普的T&E方案，本共识组专家成员自2020年初开始在全国主要医疗机构进行相关调查，并根据调查结果和存在的问题拟定研究方案，在全国眼科学术大会上组织专家小组，从nAMD的发病过程和病理机制以及阿柏西普的作用机制等角度对国内外相关的指南/共识进行充分复习，并结合中国临床实际和患者特点进行反复讨论，起草阿柏西普玻璃体内注射治疗nAMD的T&E方案专家共识文件。共识稿通过邮箱发送的形式经专家小组各成员多次认真修改，于2021年3月形成《采用治疗—延长方案进行阿柏西普玻璃体内注射治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性专家共识(2021版)》，以期提高临床医师对T&E方案的理解，并制定临床规范路径以指导临床操作，改善患者治疗的依从性，使患者更好地获益。

2 nAMD的治疗策略

2.1 治疗总目标

nAMD治疗的总目标是改善视力，减少视网膜内/下积液和渗漏，抑制新生血管的活动性，降低视网膜出血的风险，其中第1年的治疗目标是改善视力及其解剖学结构，第2年及以后的治疗目标是维持或提高第1年的疗效，同时尽可能减少治疗和随访负担[19-20]。

2.2 治疗作用及适应证

阿柏西普是一种融合蛋白，以1∶ 1比例的分子数量与VEGF-A强效结合[21-23]，进而抑制血管内皮细胞的分裂和增生，降低血管通透性，从而达到对新生血管性眼病的治疗效果[24]。VIEW1和VIEW2研究[15]显示，阿柏西普能以更低的治疗频率(起始每4周给药1次，连续3次后延长至每8周给药1次)达到与雷珠单抗同等的治疗效果。

2.3 nAMD现有治疗方案的不足与T&E方案的优势

2.3.1每月固定给药方案及其存在的问题 每月固定给药方案是指每月固定注射1次的治疗方案，该治疗方式虽被证实能有效改善并维持提高的视力[10，13，15，25-26]，但该方案存在的最大问题是每月1次的玻璃体内注射频率对患者的依从性要求很高，同时给患者带来了较重的经济负担，增加了黄斑区视网膜地图状萎缩发生的可能性，该治疗方案在临床实践中存在一定困难。

2.3.2PRN方案及其存在的问题 PRN方案是目前广泛应用的一种被动治疗方案，目的是在维持疗效的前提下尽可能减少玻璃体内注射频次，仅在患者出现再治疗指征时才再次给药[13，25，27]。目前指导nAMD治疗的依据是光相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)图像显示的眼底渗出性改变，如视网膜下积液(subretinal fluid，SRF)、视网膜层间积液(intraretinal fluid，IRF)等[28-29]。虽然PRN方案减少了玻璃体内注射频次，但仍需要每月随访1次才能达到定期监测的目的，对患者的依从性要求较高，而在临床实践中患者很难做到每月定期复诊，导致疗效的进一步下降或不稳定，同时该方案只能部分减轻医疗机构和医生的负担。此外，CATT研究[13]发现，PRN方案在治疗的最初2年中患者的视力稳定或改善，但是2年后OCT检查发现，虽然视网膜厚度没有增加，但视力却逐年下降，5年后最终视力低于基线水平。吲哚菁绿眼底血管造影检查显示，黄斑部新生血管在最初的2年内控制较好，2年后病灶扩大，视网膜结构出现损害，可能成为视力下降的主要原因。由此可见，AMD相关的黄斑部新生血管可长期存在并缓慢进展。采用OCT影像作为主要指标指导PRN方案存在一定的局限性，如可能会忽略那些不符合OCT显示的再治疗标准但仍处于生长状态的新生血管病灶，而这些病灶的进展最终可引起视网膜结构的不可逆性损害及视力不可逆性丧失，这可能是PRN方案难以维持长期视力获益的主要原因。

2.3.3T&E方案及其优势 T&E方案属于主动治疗方案，包括负荷剂量治疗后每2个月1次或每3个月1次的固定注射治疗。VIEW1和VIEW2研究[15]显示，在阿柏西普0.5 mg每4周注射1次、2.0 mg每4周注射1次以及2.0 mg每8周注射1次的3个治疗组中患眼最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)、中央视网膜厚度等指标的变化值与雷珠单抗0.5 mg每4周注射1次接近，而阿柏西普2.0 mg每8周注射1次治疗组所需要的玻璃体内注射次数和随访次数更少[15]。

T&E方案是一种个性化的主动治疗方案，患者从每月注射1次的负荷剂量开始，逐渐延长治疗间隔，直至找到维持疗效的最佳治疗间隔；若病灶出现活动性表现，间隔时间可以根据治疗的需要相应缩短[30-31]。与每2个月注射1次和PRN方案相比，T&E方案可以明显减少患者的注射和随访次数，减轻患者的治疗负担[30](表2)。越来越多的研究证实，T&E方案是一种有效且实用的替代方案[16，32-40]。

表2 PRN方案与T&E方案优缺点比较Table 2 Comparison of advantages and disadvantagesbetween PRN and T&E regimenPRN方案T&E方案被动治疗方案主动治疗方案注射计划不可预测注射计划可以预测只有采取严格的检测和再治疗标准时才可获得良好的长期疗效长期的视力结局良好每月1次固定随访,医患负担重注射间隔期内无需随访,医患负担轻已经临床实践,实施难度较小新方案实施过程需学习,有一定难度 注:PRN:按需给药;T&E:治疗—延长 Note:PRN:pro re nata;T&E:treat-and-extend

3 阿柏西普治疗nAMD的T&E方案标准路径

3.1 阿柏西普T&E方案治疗nAMD的标准路径图

本共识主要参考ALTAIR研究[17]和ARIES研究[41]以及其他相关研究[16，30-40，42-43]讨论并制定阿柏西普治疗nAMD的T&E方案标准路径(图1)。

*第1年内在初始每月1针连续3针治疗后，治疗间期短于8周是超适应证使用方法。详细适应证内的使用剂量请参考说明书。在稳定一段时间之后，如果观察到疾病活动性增加或多种临床征象，可考虑减少治疗间隔，增加给药频次并持续一段时间，直到疾病活动性得到控制。如果积液稳定情况下，在无其他渗出性病变导致的视力下降时，不应该尝试缩短治疗，由临床医生决定增减2～4周的治疗间隔期图1 阿柏西普治疗nAMD的T&E方案临床路径图 OCT：光相干断层扫描；T&E：治疗—延长；BCVA：最佳矫正视力

3.2 起始治疗阶段

3.2.1治疗目的 起始治疗的目标是尽快控制病情，迅速提升视力。

3.2.2治疗路径 起始治疗阶段为3次负荷注射治疗，每隔4周注射1次，治疗完成后延长至每8周注射1次，直至符合延长治疗标准。延长治疗阶段每次随访时均应评估患眼视力和OCT影像。专家组建议在第1次就诊时用OCT来记录基线数据并评估患者对起始治疗的反应。

起始治疗采用临床上常规使用的3次负荷治疗方案，简单且可预测。由于不同患者个体对抗VEGF药物的起始反应不同，因而起始阶段采用足量的药物进行玻璃体内注射对于尽快控制病情进展、优化视力获益非常重要。根据阿柏西普的说明书要求，完成3次每月负荷治疗且在16周进行第4次注射后才可以延长治疗间隔，主诊医师可以根据患者的病情自行决定是否在第3次注射后立即开始维持或延长治疗间隔[43]。

3.3 延长治疗阶段

3.3.1治疗目的 最大程度地控制疾病活动性，稳定视力，同时尽可能减轻疾病治疗负担。

3.3.2治疗路径 患者经过起始治疗阶段后病变处于非活动期且符合延长治疗标准者则进入延长治疗阶段，建议首次延长的治疗间隔不超过12周，同时推荐此次以及随后每次随访时均应进行视力和OCT检查，以评估下一个治疗间隔的时长。

3.4 治疗间隔时间的调整

ALTAIR研究[17]表明，治疗间隔增减2周或4周均具有良好的治疗效果。该研究采用2种不同调整治疗间隔方法的T&E方案治疗nAMD，从第16周开始将患者按1∶ 1的比例随机分为治疗间隔增减2周组或增减4周组，当满足延长治疗间隔标准，患者根据所在分组每次延长2周或4周，最长治疗间隔为16周。如果满足缩短治疗间隔标准，则根据所在分组每次缩短2周或4周，最短治疗间隔为8周。增减2周组和增减4周组第52周与第96周时的视觉效果相似，视力分别从基线增加了9.0个字母和8.4个字母(52周)以及7.6个和6.1个字母(96周)，视网膜中央厚度平均变化分别为-134.4 μm和-126.1 μm(第52周)以及-130.5 μm和-125.3 μm(第96周)；96周后2个组的平均注射次数均为10.4次。

3.4.1延长2周或4周 由于目前的研究数据尚无法确定延长2周或4周哪种方案更好，因此具体的治疗间隔调整方案应由主诊医生确定。本专家组建议对多数患者采用增加2周方案，以最大程度地降低疾病复发的风险。但是，对于反应特别好并且在起始治疗期间无视网膜积液的患者可以考虑采用延长4周的方案。

3.4.2缩短2周或4周 采用缩短治疗间隔方案的常见原因是患眼视力下降，往往与视网膜积液或OCT影像提示疾病处于活动期有关，应根据对患者的评估结果确定缩短间隔时间。根据阿柏西普的推荐使用方法，起始治疗阶段后的第1年阿柏西普的最短治疗间隔为8周，故本专家组推荐T&E治疗的间隔时间不短于8周，最佳治疗间隔期应视病情而定，最短间隔8周的治疗方案应是一种临时措施，以后需根据随访结果决定延长间隔时间。

VIEW研究[15]表明，每8周接受阿柏西普治疗者中有20.3%的患者在第12周时有早期持续性SRF，提示可能需要更频繁的治疗。同样，ALTAIR研究[17]中注射间隔不少于8周，并且在第96周时仍有37.4%(增减2周组)和33.3%(增减4周组)的患者接受每8周1次注射，表明某些患者的病情在整个研究过程中可能处于持续性活动状态。VIEW研究[15]中患者接受治疗后的第2年，当至少每12周接受1次药物注射时，初始的每8周1次治疗组中有3.2%的患者接受了9到11次注射，表明只有少数患者的病灶为持续活动状态而需要将治疗间隔时间缩短至少于8周，即需要更频繁的注射，在实际临床操作中，主诊医师可根据患者的病情将最短治疗间隔缩短至每4周1次。

3.4.3维持治疗间隔 当患者对于治疗反应较好但病情暂未完全稳定时应维持当前的治疗间隔方案，直至病情完全稳定后再延长治疗间隔；当治疗间隔时间达到最长之后，仍需维持最长的治疗间隔时间，以防止疾病的反复发作。目前的研究数据显示，阿柏西普的最长治疗间隔时间为16周[17]，因此本共识建议最长治疗间隔时间不应超过16周。

3.4.4治疗间隔时间调整的标准

3.4.4.1延长治疗间隔时间的标准 延长治疗间隔时间的评估标准应同时满足以下所有条件：(1)视力稳定 连续2次BCVA检查结果下降<5个字母(或1行)；(2)视网膜厚度稳定 OCT检测黄斑区最薄处视网膜厚度增加幅度<50 μm；(3)无持续性视网膜积液，包括IRF及SRF，或虽存在持续性视网膜积液，但在3次连续随访中保持稳定，且积液被认为是由于长期的解剖学变化所致或与纤维化有关，而并无活跃期CNV表现[44]；(4)没有新出现的新生血管；(5)没有新出现的黄斑出血。

3.4.4.2维持治疗间隔时间的标准 维持治疗间隔时间者应同时满足以下条件：(1)视力下降<5个字母(或1行)；(2)OCT影像没有新出现的视网膜积液，或积液量少于上次随访结果；(3)没有新出现的新生血管；(4)没有新出现的黄斑出血。

3.4.4.3缩短治疗间隔时间的标准 缩短治疗间隔时间的评估标准为出现下列任意1种情况：(1)视力下降幅度≥5个字母(或1行)；(2)复发性视网膜积液或持续性积液伴视力下降；(3)出现新的新生血管；(4)出现新的黄斑出血；(5)延长治疗间隔时间后病灶活动性仍不稳定。当出现以下疾病活动征象时，无论患者先前接受的治疗间隔时间方案如何，都应立即将治疗间隔时间缩短至4周1次以作为补救方案。这些征象包括：(1)视力下降≥15个字母；(2)黄斑区出现大量出血；(3)偶尔出现的过度活动性病变，如视网膜色素上皮脱离，或被临床医生认为严重威胁视力的其他渗出性疾病征象。

3.5 治疗暂停方案

至少每12周治疗1次且达到至少12个月病灶处于非活动期的患者可以考虑暂停治疗，但需要强调的是，nAMD作为一种慢性、进展性疾病，目前的抗VEGF药物玻璃体内注射治疗方法无法达到根治的目标，因此即使暂停治疗仍需密切监测(至少每季度1次)病情，一旦复发应立即恢复治疗。在临床实际操作中，主诊医师可以根据患者的病情决定是否需要再次进行起始阶段的治疗。

4 T&E治疗需要关注的其他问题

4.1 关于对侧眼的管理

研究表明，单侧nAMD患者对侧眼也会发病，其3年后对侧眼nAMD的发生率为42%[45]，因此建议对无症状的对侧眼定期进行眼底检查。一般而言，与首次治疗的患眼相比，对侧眼往往能更及时地发现问题并及时采取干预措施，从而更好地维持视力。因此，对无症状的对侧眼定期进行眼底检查可能会早期发现其发病情况，降低对侧眼受累的概率。因此，本共识推荐临床医师加强对患者进行相关知识的教育，同时定期关注患者对侧眼的视力及眼底变化。

4.2 关于双眼治疗问题

当患者双眼同时进行治疗时，通常采取的治疗间隔时间由病情较重的一眼来决定，不需要分别制定每侧眼单独的门诊就诊方案，以减少门诊就诊次数和患者的治疗负担，同时也可以避免过度治疗。若需双侧眼同时进行治疗时，应在同一次就诊时分别对每侧眼的病情进行评估，实施个体化治疗。然而本共识仍建议尽量避免不必要的同时注射，以降低治疗过程或操作带来并发症的风险。

5 展望

由于人口基线和疾病特征的不同，临床医生应根据患者对于阿柏西普玻璃体内注射的反应进一步确定最佳治疗方案。随着光相干断层扫描血管成像术(optical coherence tomography angiography，OCTA)在临床上的广泛应用以及临床医生对相关理论知识或疾病发病机制认识的逐步加深，建议未来采用OCTA影像特征结合OCT的CNV分型来制定nAND的最佳治疗方案，以达到患者最优视力获益和最少经济负担的目的。

利益冲突本共识制定专家组对文章内容具有完全独立的主导权与决定权，所有作者均声明不存在任何利益冲突

志谢感谢梅斯医学编辑为共识的制定所做的初步文字编辑工作

形成共识专家组成员：

执笔专家：

孙晓东 上海交通大学附属第一人民医院 国家眼部疾病临床医学研究中心 上海市眼底病重点实验室

专家组成员(按姓氏拼音字母排序，不分先后)

常 青 复旦大学附属眼耳鼻喉科医长征 武汉大学人民医 虹 北京医 梅 天津市眼科医小玲 中山大学中山眼科中心 眼科学国家重点实验 方 四川大学华西医 林 中山大学中山眼科中心 眼科学国家重点实验 惠 重庆医科大学附属第一医大卫 哈尔滨医科大学附属第二医海峰 山东第一医科大学附属青岛眼科医 风 首都医科大学附属北京同仁医文芳 兰州大学第二附属医院