二尖瓣置换术中鱼精蛋白过敏反应死亡1例

丘劲华，程丛林，张蓓蕾，黄松章

1.厦门大学医学院，福建 厦门 361102；2.福建正泰司法鉴定中心，福建 厦门361012

1 案 例

1.1 简要案情

某女，40 岁，因“活动性气促3 年余”入院，诊断为风湿性心脏病［二尖瓣狭窄并关闭不全（中度），三尖瓣关闭不全，肺动脉高压（重度），心功能Ⅳ级］；喉返神经麻痹。完善检查后，在全身麻醉体外循环下行“二尖瓣机械瓣置换术+左心耳血栓取出术”，手术顺利，心脏复搏、停止体外循环后，予鱼精蛋白中和肝素，1 h 后终止鱼精蛋白中和、呼吸道吸出大量淡黄色液体约1 000 mL，出现呼吸衰竭、血压降低等表现，行体外膜肺氧合+连续性肾替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）和大剂量血管活性药物维持血压。术后次日发生心搏骤停，经抢救无效死亡。家属要求进行尸体检验。

1.2 尸体检验

死亡后3 h 在当地殡仪馆对被鉴定人进行尸体检验。

尸表检查：发育正常，营养良好。颜面部轻度发绀；角膜轻度混浊，双侧瞳孔直径0.6 cm，睑、球结膜苍白；口、鼻腔及双侧外耳道未见异常分泌物；口唇发绀，口唇黏膜无损伤。颈部右侧胸锁乳突肌中段见一长1.0 cm 缝合切口。左侧锁骨中段下方见一注射针眼，右侧锁骨下见一长3.0 cm 横行缝合切口，胸骨旁右侧见一长1.0 cm 缝合切口，右乳外下方见一长6.5 cm 缝合切口，右侧腋中线处见一长2.0 cm 缝合切口，左侧腹股沟中段见一长2.0 cm 缝合切口，右侧腹股沟中段见一长4.0 cm 缝合切口。四肢甲床发绀。

尸体解剖：胸肋骨未见骨折，右前胸第4 肋间和第5 肋间肌组织已切除，右侧胸腔见红色液体40 mL，腹腔见淡黄色液体400 mL。心包右侧见一9 cm 缝合手术切口。心脏质量350 g，左心房、右心室扩张，左心耳已缝闭，二尖瓣为机械瓣膜，各手术部位准确无误，缝合口严密完整，其余瓣膜未见异常，冠状动脉未见异常。气管下段及左、右支气管腔内见渗出蛋白聚集的白色条状物和大量淡黄色澄清液体（图1）。左肺质量802 g，右肺质量1 118 g，双肺切面大量液体流出，可见多处片状出血灶。肝、脾、肾呈淤血状改变。余器官未见异常。

图1 气管、支气管腔内见白色条状物Fig.1 White strip in the trachea and bronchus

组织病理学检验：肺泡间隔增宽，可见散在嗜酸性粒细胞、单核细胞浸润，部分间隔纤维组织增多，肺泡壁毛细血管高度扩张、充血；多数肺泡腔有粉染液体，并见较多丝状、条状红染物质和含铁血黄素巨噬细胞（普鲁士蓝染色阳性）及脱落上皮细胞；肺内小支气管壁见较多嗜酸性粒细胞及淋巴细胞浸润，小支气管腔内见红染条片状物；各肺叶见多处大片状肺泡腔出血；肺内小动脉管壁增厚；气管、支气管管壁水肿，见较多嗜酸性粒细胞及淋巴细胞浸润，管腔白色条状物由大量均质红染蛋白质、炎症细胞及脱落上皮细胞聚集而成（图2）。脾窦淤血，窦内见较多嗜酸性粒细胞。左心房、右心室、右心房心肌细胞肥大，心肌间质纤维组织增多，左心室心肌细胞肥大不明显，心肌间质见散在嗜酸性粒细胞浸润。肝小叶中央静脉和肝窦扩张、淤血，小叶中央区肝细胞萎缩。

图2 肺水肿（HE×100）Fig.2 Pulmonary edema（HE×100）

毒（药）物检验：心血中未检出常见毒（药）物成分。

1.3 法医病理学诊断

（1）急性呼吸窘迫综合征［药源性（鱼精蛋白）毒性反应所致］；（2）左心房、右心室、右心房肥大、扩张；（3）慢性肺淤血，肺小动脉硬化；（4）慢性肝淤血；（5）“二尖瓣机械瓣置换术+左心耳血栓取出术”后。

1.4 鉴定意见

被鉴定人符合“二尖瓣机械瓣置换术+左心耳血栓取出术”后，发生鱼精蛋白过敏反应致急性呼吸窘迫综合征而死亡。

2 讨论

鱼精蛋白是一种从鱼类成熟精巢组织中提取的强碱性阳离子多肽，因富含阳离子，使其与肝素分子中的聚戊糖序列牢固结合，从而解离肝素-抗凝血酶Ⅲ复合物，拮抗肝素抗凝活性[1]。因此，鱼精蛋白的应用是行体外循环心内直视手术时的一个重要环节，但据统计鱼精蛋白不良反应发生率为2.7%～5.8%，严重者死亡率可达70%[2-3]。

临床上鱼精蛋白产生的不良发应分为3种类型[4]：Ⅰ型为快速给药反应，动脉或静脉给药时出现短暂血压下降，有低血容量和左心功能不全者更易发生，其可能机制是鱼精蛋白刺激血管内皮细胞一氧化氮的合成和释放增多，从而导致血管扩张、动脉压下降[5]；Ⅱ型为过敏反应型，表现为皮肤、黏膜和器官水肿，支气管痉挛，外周血管阻力和血压降低，严重者发生非心源性肺水肿，其发病机制为鱼精蛋白与抗体结合发生Ⅰ型超敏反应、激活补体系统，或无抗原抗体结合，直接激活补体产生过敏毒素C5a 和C3a，发生毒素反应；Ⅲ型为严重肺血管收缩型，表现为血压严重下降、右心室膨胀、肺动脉高压、呼吸道阻力增加、支气管痉挛或气管内溢出大量红色泡沫痰，可能与病变的肺血管内皮合成前列腺素能力降低、血栓素A2 升高、肺血管收缩有关[6]。快速给药后低血压型和一般过敏反应的患者病情相对较轻、治疗效果好，但若严重过敏致肺水肿或出现灾难性肺血管痉挛收缩，则病情危重，治疗效果较差，易导致患者死亡。本案中被鉴定人予鱼精蛋白后，呼吸道吸出大量淡黄色液体约1 000 mL，出现呼吸衰竭、血压降低等表现，引起急性呼吸窘迫综合征而死亡。另病史记载，术中行经食管超声心动图监测，并未监测到左、右心室腔增大，可排除Ⅲ型肺动脉严重收缩型。因此，分析认为其临床表现符合Ⅱ型鱼精蛋白严重过敏反应型。组织病理学见肺内小支气管、肺泡间隔、脾窦等部位有嗜酸性粒细胞浸润，亦提示其毒性反应可能为鱼精蛋白分子致敏所致。

基础病理学将肺水肿分为心源性和非心源性肺水肿，心源性肺水肿肺泡腔渗出物由大量漏出液组成，不形成蛋白聚集；而病毒、细菌或理化因素所致非心源性肺水肿渗出物中蛋白含量多而液体较少，可在肺泡表面形成透明膜附着[7]。本案被鉴定人使用鱼精蛋白后吸出淡黄色液体量达1 000 mL，组织病理学检验肺泡内淡粉染液体中含较多丝状、条状红染蛋白物质及脱落上皮细胞，并混合支气管腔内物质聚集成条状，说明其肺泡腔渗出液体量极大，且渗出液中血浆蛋白含量多，并混有上皮细胞和白细胞。肺泡腔渗出液体和蛋白量均较多，同时具备心源性和非心源性肺水肿的特点，分析其原因为鱼精蛋白毒性反应引起肺泡毛细血管扩张及肺组织的损伤，加之该患者原有心功能不全引起长期肺动脉压高已导致肺泡壁病变。其他报道[8]也有相似的病理变化。因此，大量含蛋白质的浆液从呼吸道流出，而并未在肺泡内表面形成膜状物，可能是心外科手术中鱼精蛋白毒性反应引起急性呼吸窘迫综合征的特征性改变。

本案中终止鱼精蛋白使用后，出现严重肺水肿表现，立即应用血管活性药物维持循环，改善器官灌注，应用激素及抗组织胺类药物治疗，因症状严重，予体外膜肺氧合+CRRT 治疗，整个过程发现及时、救治规范。但终因发生呼吸衰竭致心功能恶化而死亡，可见鱼精蛋白毒性反应一旦发生急性呼吸窘迫综合征，则死亡率极高，易引起纠纷。法医工作者在此类案件的鉴定过程中需注意几点：（1）详细了解其鱼精蛋白使用史及救治过程，排除其他毒性反应因素；（2）鱼精蛋白毒性作用具有特征性的急性呼吸窘迫综合征表现，即大量含蛋白质的浆液从呼吸道流出，而并未在肺泡内表面形成膜状物；（3）尸体检验及组织学检验中在支气管、肺间质、脾窦等部位可见嗜酸性颗粒浸润，亦提示存在鱼精蛋白毒性反应。