阿法骨化醇对慢性阻塞性肺疾病患者肺功能、CAT评分、6 min步行距离的影响>

张青，崔栋慧，鲁晓怡，赵云峰，冯契靓>

(上海市浦东新区 浦南医院，上海 200125)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是常见的慢性呼吸道疾病之一，其发病率、致残率和死亡率高，社会经济负担重。COPD患者中骨质疏松的比例明显高于同龄健康者，多项研究发现 COPD 患者存在骨质疏松或骨量减少[1- 3]。目前认为，除年龄增加、吸烟、营养不良外，低氧、免疫功能紊乱、肺功能差、运动能力下降、全身炎症反应及糖皮质激素的使用等均可影响骨代谢，导致骨量的流失[4]。阿法骨化醇是治疗骨质疏松的有效药物，在肝脏被迅速转化成1，25- 二羟基维生素D3，后者为维生素D3的代谢物，起到调节钙和磷酸盐代谢的作用，其主要作用是通过提高体内血循环中1，25- 二羟基维生素D3水平从而增加钙、磷酸盐的肠道吸收，促进骨矿化，降低血浆甲状旁腺激素水平，同时减少骨钙消溶，稳定骨钙的内环境，促进骨骼的正常钙化和骨矿化，增加骨量，改善骨形态学从而调节骨代谢、促进骨形成，减少骨折发生的风险，目前已经成为骨质疏松症的基础用药[5]。本研究旨在探讨口服阿法骨化醇软胶囊对COPD患者肺功能、CAT评分、6 min步行距离的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为前瞻性队列研究，纳入2018年12月至2019年10月上海市浦东新区浦南医院呼吸内科病房收治的存在骨量减少(骨密度T值为-2.5～-1.0)[5]的COPD C、D级患者240例，其中男148例，女92例，年龄55～74岁(中位年龄66.5岁)。入组标准：符合2018年GOLD指南[6]中COPD诊断标准。排除标准：(1) 合并其他严重心、脑血管疾病及其他低骨量代谢性疾病者；(2) 下呼吸道感染、呼吸衰竭患者；(3) 糖尿病、甲状旁腺功能亢进、甲亢等继发性骨质疏松者；(4) 半年内接受维生素D、钙剂等抗骨质疏松药物治疗者；(5) 接受免疫调节治疗、非甾体类抗炎药、口服糖皮质激素等患者；(6) 研究者认为不宜纳入研究的特殊人群。本研究已通过上海市浦东新区浦南医院伦理委员会批准。

本研究240例C、D级COPD患者按照随机数字表法分为对照组(A组)、阿法骨化醇组(B组)、阿法骨化醇联合碳酸钙组(C组)，每组均为80例患者。患者均随访1年，随访期间3组患者每天均常规吸入噻托溴铵(正大天晴有限公司生产，每粒18 μg，每天吸入1粒)，B组每天加服阿法骨化醇(昆明贝克诺顿制药有限公司生产，每粒0.25 μg，每天口服2粒)，C组每天加服阿法骨化醇及碳酸钙(北京振东康远制药有限公司生产，每片0.5 g，每天口服1片)。患者入组时、随访第6、12个月均测定患者的骨密度、肺功能、CAT评分、6 min步行距离，比较3组患者不同时间点各观察指标的差异，计算骨密度与有关指标之间的相关性，并观察患者有无不良反应。在3组患者1年的随访期间，为了保证研究数据的科学性、严谨性，删除了因急性加重而住院患者的临床信息。

1.2 研究方法

1.2.1 骨密度的测定 采用美国GE牌双能X线骨密度测定仪测定L4腰椎骨密度值，单位为g·cm-2，计算T值。T值≤-2.5代表骨质疏松，T值介于-2.5～-1.0代表骨量减少，T值≥-1.0代表骨量正常[5,7]。

1.2.2 肺功能测定 使用意大利生产的COSMED肺功能仪测定肺功能，记录FEV1/FVC、FEV1%等结果。

1.2.3 CAT评分的测定 CAT问卷是琼斯(Jones PW) 教授研发完成的，主要用于对COPD患者的病情严重程度进行简便和可靠评价。CAT问卷共有8项内容，包括患者的症状、活动能力、心理、睡眠和社会能力等方面，患者根据自身状况对每个项目进行评分，并将得分相加。CAT分值范围是0～40分，得分0～10分的患者被评为“轻微影响”，11～20分者为“中等影响”，21～30分者为“严重影响”，31～40分者为“非常严重影响”[8]。

1.2.4 6 min步行距离的测定 在病房走廊内用米尺事先测定30 m距离，标明起始点位置，每5 m标注数字，记录患者6 min所行走的距离值。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 3组患者有关指标的比较

3组患者入院时骨密度、FEV1/FVC、FEV1%、CAT评分、6 min步行距离等指标之间的差异均无统计学意义(均P>0.05)。3组患者随访6个月时比较，B、C组骨密度、FEV1/FVC、FEV1%、6 min步行距离均明显高于A组、而CAT评分均明显低于A组(均P<0.05)。3组患者随访12个月时比较，B、C组骨密度、FEV1/FVC、FEV1%、6 min步行距离均明显高于A组、而CAT评分均明显低于A组(均P<0.05)。

各组内之间比较，A组患者随访12个月时骨密度、FEV1/FVC、FEV1%、6 min步行距离均明显低于入院时、而CAT评分明显高于入院时(均P<0.05)。B、C两组患者随访12个月时骨密度、FEV1/FVC、FEV1%、6 min步行距离均明显高于入院时、而CAT评分明显低于入院时(均P<0.05)。见表1。

表1 3组患者有关指标的比较

2.2 相关性研究

A、B、C 3组患者入院时、随访6个月及12个月时骨密度均与FEV1/FVC、FEV1%、6 min步行距离呈正相关(均P<0.05)，与CAT评分呈负相关(均P<0.05)，见表2。

表2 3组患者骨密度与有关指标的相关性

2.3 不良反应

240例COPD患者随访12个月，仅发现16例患者出现恶心、腹部不适、食欲不振、呕吐等消化道症状，短暂停药后上述症状逐渐消失。

3 讨 论

COPD患者发生骨质疏松的机制至今尚未完全明确，高龄、吸烟、营养不良外，低氧、免疫功能紊乱、肺功能差、运动能力下降、间接性维生素 D 缺乏(户外活动较少，日晒不足)[9]、全身炎症反应及糖皮质激素的使用等均可影响骨代谢，导致骨量的流失[4]。Kjensli 等[10]指出骨密度与COPD相关，随着COPD疾病的加重骨密度是逐渐降低的。

COPD 患者存在气道慢性炎症，有研究发现肺功能下降与气道炎症标志物水平升高显著相关，而炎症标志物水平升高是发生骨质疏松的危险因素[11]。维生素D可减轻COPD气道炎症， 增强吸气肌收缩力，改善患者的症状及FEV1%，从而改善患者肺功能。

阿法骨化醇软胶囊是一种钙磷代谢调节药物，具有较强的维生素D活性，不仅能有效维持患者骨钙内环境平衡，促进体内钙、磷离子吸收，降低体内甲状旁腺素含量，还能促进患者骨骼骨矿化，提高其骨量，有助于骨形态学得以优化，进而能使患者机体骨代谢活动改善、促进骨形成[11]。成骨细胞还是阿法骨化醇的重要靶器官，该药可有效地促进骨基质及相关蛋白质的合成，提高骨钙素浓度，抑制骨吸收，从而可增加骨密度[12]。本研究结果显示，阿法骨化醇可以增加COPD患者的骨密度、改善肺功能、降低CAT评分、增加6 min 步行距离。

综上所述，长期口服阿法骨化醇可以增加COPD患者的骨密度、改善肺功能、降低CAT评分、增加6 min步行距离，而且不良反应轻微。本研究存在的不足之处是小样本、单中心临床研究，以后要进行大样本、多中心的临床研究，为阿法骨化醇以后在临床上推广应用提供依据。