血清NLR和PLR与三阴性乳腺癌患者新辅助化疗效果的相关性分析

肖献秋 芮小平 王 力 莫 淋

三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是乳腺癌的一种特殊亚型，临床症状、治疗效果以及生存预后均有较大的异质性，总体发病率占乳腺癌的10%～30%，具有局部浸润和侵袭力强、淋巴结转移早、易复发、死亡率高的特点，临床处理较棘手。TNBC常见于绝经前女性，确诊时患者临床TNM分期较晚，直接手术切除率较低，新辅助化疗可明显降低肿瘤负荷，获得手术切除的可能性较高，对改善患者生存预后意义较大。尽管新辅助化疗的药物不断更新，临床总应答率却未见明显提高，资料显示仅有50%～85%。如何准确判断临床应答率以及识别高敏感人群是当前研究的主要课题。

近期研究发现，炎症反应紊乱在诱导肿瘤发生和促进恶性侵袭等行为中发挥重要作用。中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)和血小板与淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)与乳腺癌的发生、发展以及临床治疗预后有较好的相关性，但是与TNBC患者新辅助化疗的应答结局之间是否同样存在较好的相关性，目前无统一认识。基于此，本研究主要分析影响TNBC患者新辅助化疗临床应答率的主要影响因素，以及血清炎症反应标志物NLR和PLR的变化对预测应答率的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2017年5月至2020年5月中国人民解放军联勤保障部队第九○四医院确诊为TNBC的80例患者临床资料，年龄35～68岁，平均(52.3±10.2)岁，绝经30例；Ⅱ期36例，Ⅲ期44例。

纳入标准：①年龄大于18岁；②病理证实为TNBC，至少存在一个可以测量的肿瘤病灶，TNM分期Ⅱ～Ⅲ期，无直接手术切除指征；③应用新辅助化疗；④分别由2名经验丰富的临床医师评估应答效果，并获得一致意见；⑤临床资料完整，患者知情同意。排除标准：①乳腺癌远处器官转移，如脑、肝、骨者；②同时进行放疗、因严重不良反应被迫停止化疗、化疗疗程不足1个周期者；③其他部位原发恶性肿瘤、严重心肝肾功能障碍、血液系统疾病、自身免疫性疾病、营养代谢性疾病、严重感染者；④妊娠或哺乳期女性，近1个月有大手术、外伤史者。

1.2 研究方法 所有患者入院完善相关检查，评估疾病严重程度和身体状况，选择恰当的化疗方案，参照相关指南进行。以紫杉醇脂质体(商品名：力朴素，南京绿叶制药有限公司，批号：H20030357)+卡铂(山东齐鲁制药有限公司，批号：H20020180)为主，单周方案，4周为一个疗程。定期检查血液指标评估化疗风险和不良反应，对严重化疗毒副反应患者应立即停止化疗。

所有患者入院24～48 h内未进行药物治疗前采集外周静脉血10 mL，常温2 000 r/min离心15 min后取上清液于-80℃保存集中送检。采用常规生化法进行血常规检查，获得中性粒细胞绝对值、血小板计数和淋巴细胞绝对值，经SPSS 20.0统计软件自动计算NLR和PLR。

化疗结束后评估临床应答率，参照指南[8]，临床应答定义为肿瘤最大直径缩小至少50%，或者无淋巴结转移，或者重新获得手术切除机会。对无应答者需更换化疗方案。首先分析应答组与无应答组患者的临床资料、肿瘤特征和血清NLR和PLR水平，多因素logistic回归分析筛选临床应答的主要影响因素，受试者工作曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)分析NLR和PLR预测临床应答的准确性。临床资料包括年龄、是否绝经和身体质量指数，肿瘤特征包括TNM分期(Ⅱ～Ⅲ)、肿瘤直径和局部淋巴结转移(阳性或阴性)。

2 结果

2.1 应答组与无应答组患者各指标比较 80例患者中判断为临床应答65例(81.25%)，应答组比无应答组，TNM分期低、肿瘤最大直径小、区域淋巴结转移阳性率低、血清NLR和PLR水平低，差异均有统计学意义(

P

<0.05)。见表1。

表1 应答组与无应答组患者观察指标比较

2.2 临床应答的相关影响因素 将患者TNM分期(Ⅱ期=0，Ⅲ期=1)、肿瘤直径、淋巴结转移(阴性=0，阳性=1)、血清NLR和PLR水平作为自变量，临床应答(应答=1，无应答=0)作为因变量纳入logistic回归模型，得出TNM分期、淋巴结转移、NLR和PLR水平是影响临床应答的独立危险因素(

P

<0.05)。见表2。

表2 影响临床应答的主要危险因素

2.3 NLR和PLR预测临床应答的效能 分别以NLR和PLR值作为诊断指标，以临床应答作为诊断结果，纳入ROC分析获得NLR和PLR预测临床应答的敏感度分别为80.513%、76.124%，特异度分别为73.612%、77.421%，AUC值分别为0.844和0.886(

P

<0.05)。见表3、图1。

表3 NLR和PLR预测临床应答的效能

图1 血清NLR和PLR预测临床应答准确性的ROC分析

3 讨论

乳腺癌细胞和动物模型实验均证实，炎症反应在肿瘤细胞恶性增殖、细胞周期调控、凋亡、侵袭和转移中发挥重要作用，其中促炎因子如白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α能够诱导多条信号通路激活进而促进肿瘤的发生和进展。除了组织内炎症细胞和炎性介质的浸润，在循环血液中同样有大量炎症因子释放和表达，影响乳腺癌患者的预后。笔者发现，中性粒细胞、淋巴细胞和血小板表达异常可能影响了乳腺癌尤其是TNBC的发生和发展，在早期淋巴结转移和组织浸润方面发挥重要作用，从而影响患者的生存预后。笔者进一步发现，NLR和PLR在提示肿瘤炎症反应方面能够提供更多丰富信息，推测与TNBC患者的生存结局有重要联系。

本研究显示，TNBC患者新辅助化疗的总应答率为81.25%。新辅助化疗已成为TNBC患者临床治疗的重要组成部分，对提高手术切除率和安全性，改善患者临床疗效和生存结局具有十分重要的意义。对比应答组与无应答组发现，应答组患者TNM分期低、肿瘤最大直径小、区域淋巴结转移阳性率低、血清NLR和PLR水平低(

P

<0.05)。logistic回归分析显示，TNM分期、淋巴结转移、NLR和PLR水平是影响临床应答的独立危险因素(

P

<0.05)。这说明TNBC患者化疗效果不仅受肿瘤进展程度影响，亦与NLR和PLR水平密切相关。Ethier等共纳入15项临床研究8 563例乳腺癌患者进行meta分析，结果显示当患者NLR大于临界值(2.5～3.0)时，患者总生存期(overall survival, OS)及无疾病生存期(disease-free survival, DFS)均较短。而且NLR大于临界值对雌激素受体和人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)阴性患者DFS的影响更大。NLR是一个容易获得的指标，其加入已建立的风险预测模型值得进一步研究。Cho等对661例浸润性乳腺癌患者的临床资料进行分析发现，术前高水平NLR和PLR与患者DFS较短相关，但多因素回归分析显示，只有PLR水平是DFS的独立预测因子，并且PLR升高是预测淋巴结转移的重要指标。作为宿主免疫反应的一部分，PLR是全身炎症的一个指标。术前PLR升高在预测乳腺癌患者临床预后方面优于NLR。结合PLR的列线图可以准确预测乳腺癌个体化生存概率。

本研究ROC分析显示高炎症反应患者的化疗效果更差。肿瘤细胞相关的中性粒细胞主要来源于外周血，能促进肿瘤生长、刺激血管生成、引起遗传不稳定、提高肿瘤侵袭性，被认为是肿瘤进展的关键介质。肿瘤相关巨噬细胞主要来源于循环单核细胞前体，在肿瘤的微环境中发挥关键作用，能产生促血管生成因子、生长因子和蛋白酶，促进细胞外基质降解，诱导血管生成，促进肿瘤细胞增殖，有利于侵袭和转移。在肿瘤进展的过程中，血小板的作用主要是促进血管生成，通过血小板黏附在肿瘤血管上释放含有血管生成刺激因子的颗粒，如血小板源性内皮细胞增长因子。而淋巴细胞在宿主细胞免疫调节中发挥重要作用，有助于破坏宿主细胞残留的恶性肿瘤细胞及相关微转移。在肿瘤局部炎症反应环境中，可以观察到较多中性粒细胞和血小板浸润，而淋巴细胞浸润减少。

综上所述，TNBC患者新辅助化疗有较高的临床应答率，TNM分期、淋巴结转移、NLR和PLR水平是影响临床应答的危险因素，血清NLR和PLR水平升高可能是临床不应答的重要预测因子。