沙库巴曲缬沙坦对射血分数保留的心衰患者心功能及生活质量的影响

侯 威 王萌萌 杨 阳

慢性心力衰竭(简称心衰)是各种不同原因引起的心脏结构或功能改变的器质性心脏病的终末阶段。调查显示，中国慢性心衰患者超过1 370万。根据左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)水平，将LVEF≥50%的心衰患者定义为射血分数保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)，这类患者占心衰总人群的40%～71%，因其复杂的病理生理机制及高度异质性，目前仍缺乏有效的治疗手段。《舒张性心力衰竭诊断和治疗共识》总结了目前HFpEF治疗以纠正液体潴留、逆转左室肥厚、积极控制原发病及合并症等对症治疗为主。探索性治疗包括针对心衰病理生理机制的药物如沙库巴曲缬沙坦，以减少患者心衰住院率及心血管死亡风险。沙库巴曲缬沙坦是血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor neprilysin inhibition,ARNI)，由沙库巴曲和缬沙坦按 1∶1 组成，同时具有血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的作用，是用于治疗心力衰竭推荐的一线药物。有研究显示，ARNI可显著降低氨基末端B型利钠肽前体(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)水平，减少死亡或心衰住院率，并减缓肾功能下降水平。国内针对HFpEF患者使用ARNI的经验尚不足。本文通过比较沙库巴曲缬沙坦及赖诺普利对HFpEF患者生活质量和心功能水平的影响，以期为临床用药选择提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年7月至2020年10月肥西县人民医院住院的HFpEF患者60例，年龄44～87岁，平均(70.05±14.53)岁，依据治疗方法不同分组，将采用沙库巴曲缬沙坦治疗的30例患者设为观察组，采用赖诺普利治疗的30例设为对照组。纳入标准：所有患者均符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》中HFpEF的诊断标准。两组年龄、性别等一般资料比较，差异无统计学意义(

P

>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 药物治疗 所有患者依据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》关于HFpEF的治疗方案，使用包括利尿剂以及针对基础疾病及合并症的治疗，包括口服使用

β

受体阻滞剂和螺内酯片(上海福达，20毫克/片，每天1片)。在此基础上，观察组口服沙库巴曲缬沙坦钠片(北京诺华，100毫克/片)，起始剂量50 mg，每天2次，连续使用3个月以上；对照组口服赖诺普利片(浙江华海，10毫克/片)，起始剂量 10 mg，每天1片，连续使用3个月以上。

1.2.2 观察指标 治疗时通过住院系统获得，3个月后通过门诊随访，检测患者的NT-proBNP、明尼苏达生活质量评分(Minnesota living with heart failure questionnaire,MLHFQ)、左房大小(left atrium,LA)、6分钟步行试验距离(6 minute walking test distence,6MWD)、纽约心功能分级(New York heart association,NYHA)水平。①NT-proBNP：为床旁快速法获取，仪器型号：基蛋生物免疫定量分析仪FIA8800(苏械注准20152400149)；②MLHFQ：此量表涉及21个条目，每项设置0分(无)～5分(很明显)，分数越低说明心衰患者生活质量越高；③LA：经胸超声心动图(飞利浦HD-15，探头s5-1,探头频率1～5 MHz)测定左室长轴切面；④6MWD：在6分钟步行试验专用区(长度30 m)让患者尽可能快地行走,必要时可自行调整速度(慢下来或稍作停歇)，测量6分钟行走的总距离;⑤NYHA分级：采用《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》的评定方法，依据患者临床症状分级：Ⅰ级，患者有心脏病，但日常活动量不受限制，一般体力活动不引起过度疲劳、心悸、气喘。Ⅱ级:心脏病患者的体力活动轻度受限制。休息时无自觉症状，一般体力活动引起过度疲劳、心悸、气喘或心绞痛。Ⅲ级:患者有心脏病，以致体力活动明显受限制。休息时无症状，但小于一般体力活动即可引起过度疲劳、心悸、气喘或心绞痛。Ⅳ级:心脏病患者不能从事任何体力活动，休息状态下也出现心衰症状，体力活动后加重。

2 结果

2.1 两组治疗前后NT-proBNP、MLHFQ和LA比较 治疗前，两组NT-proBNP、MLHFQ、LA差异无统计学意义(

P

>0.05)。观察组干预前后NT-proBNP、MLHFQ及LA降幅均高于对照组(

P

<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后NT-proBNP、MLHFQ和LA比较

2.2 两组治疗前后6MWD、NYHA分级比较 治疗前，两组6MWD、NYHA分级比较，差异无统计学意义(

P

>0.05)。观察组干预前后6MWD升幅、NYHA分级降幅均高于对照组(

P

<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后6MWD、NYHA比较

3 讨论

目前，对于HFpEF患者，传统的药物治疗方案到目前为止仍不能取得满意效果。李静等发现重组人脑利钠肽联合左西孟旦治疗HFpEF效果较为突出，能有效改善患者左心室功能。徐志强等证实参芪扶正注射液短期内应用能改善老年HFpEF患者的右室收缩功能，这为HFpEF的治疗提供了新的方向，但存在需静脉给药以及加重患者经济负担等局限性，且未具体分析患者心功能变化情况。现有的多中心数据表明，口服ARNI是治疗HFpEF的新曙光。本研究通过观察比较沙库巴曲缬沙坦、赖诺普利对HFpEF患者心功能及生活质量的影响，为ANRI治疗HFpEF的临床应用提供参考。

本研究结果显示，相较于传统的药物赖诺普利，沙库巴曲缬沙坦能够进一步降低患者NT-proBNP水平，增加6MWD，提高患者生活质量及心功能分级。Solomon等研究发现，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦治疗12 周后，可使HFpEF 患者的 NT-proBNP 水平降低23%，治疗36 周后可减小左房内径和容积，改善患者 NYHA 分级。本研究中，观察组使用沙库巴曲缬沙坦3个月后，HFpEF患者NT-proBNP下降了(1 191.76±247.95)pg/mL，LA缩小(4.54±1.99)mm，NYHA增加(1.17±0.25)级，变化幅度均高于对照组(

P

<0.05)。类似的结论如石宇杰等研究发现，同心衰治疗指南推荐的最佳药物治疗相比，加用沙库巴曲缬沙坦能够更加有效的改善HFpEF患者的临床症状，提高NYHA分级和6MWD，降低NT-proBNP水平，并显著减少患者因再次心衰住院的比率。在Parallax的研究中已公布的结果表明，与个体化药物治疗相比，沙库巴曲缬沙坦在治疗12周后进一步降低了HFpEF患者NT-proBNP水平，达16%，并显著降低了51%的首次心衰住院风险和36%的复合事件(心衰住院、死亡)风险。以上研究均表明ARNI对于HFpEF患者是有效的，且效果优于传统药物，与本研究结论一致。

沙库巴曲缬沙坦能够改善HFpEF患者心功能及生活质量的可能机制：因HFpEF发生、发展涉及血管内皮功能障碍、炎症氧化应激、心脏舒张功能障碍、心脏变时功能(通过改变心率以满足机体供血的能力)不全、心脏储备功能障碍、心室-动脉偶联异常以及肺动脉高压等，ARNI能够改善这些不良情况。一方面ARNI具有血管紧张素II受体拮抗剂——缬沙坦，能够抑制肾素-血管紧张素系统，具有与传统药物相同的疗效，可直接降低心脏负荷，改善内皮氧化应激，抑制心肌细胞纤维化及心肌重构，从而改善心脏舒张功能，增加心脏储备功能，增加患者活动耐力，提升患者心功能，改善患者生活质量。另一方面脑啡肽酶抑制剂——沙库巴曲同时可减少内源性心房利钠肽的降解，增加其生物活性，同时可抑制钠、水潴留，进一步降低心脏负荷，减少内源性利钠肽的生成，降低NT-proBNP水平，改善血管内皮功能、内皮炎症，进一步改善HEpEF患者的心功能，提高生活质量。

综上所述，相对于赖诺普利，沙库巴曲缬沙坦治疗HFpEF患者能有效提高患者的治疗效果，改善患者生活质量，值得临床推广应用。本文存在研究例数较少、随访时间较短等不足，可能对结果产生一定的偏倚，未来将通过进一步扩大样本量、延长随访时间以对本文结果加以验证。