益气活血法治疗AECOPD有效性与安全性的Meta分析

梁剑晨 童佳兵 吴 迪 王小乐 高雅婷 李泽庚

1.安徽中医药大学，安徽 合肥 230038；2. 安徽省中医药科学院中医呼吸病防治研究所，安徽 合肥 230031；3. 安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 230031

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)简称慢阻肺，是一种以不可逆气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病。慢阻肺急性加重期(AECOPD)是慢阻肺患者死亡的重要原因，对患者的生活质量产生严重的负面影响[1]。因此，如何科学有效地治疗AECOPD患者，具有十分重要的现实意义。中医将COPD归于“肺胀”“喘证”“咳嗽”的范畴。COPD病程长，反复发作，迁延不愈。COPD病程长，反复发作，迁延不愈。正所谓“久病必瘀”，血瘀贯穿于COPD的各个时期。“肺为气之主”，久咳、久喘、久哮可导致COPD患者全脏腑虚损，反复感邪，气行失畅，气壅于肺，宜采用益气活血法[2]。目前尚未见该选题的系统评价和Meta分析，因此，文章旨在采用循证医学的方法，系统评价益气活血法治疗AECOPD患者的临床疗效和安全性，为其临床运用提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①研究类型：益气活血法治疗AECOPD 的随机对照试验(Randomized controlled trial，RCT)；②研究对象：临床诊断符合AECOPD的患者，中医诊断参照《慢性阻塞性肺疾病中医证候诊断标准(2011 年版)》[3]或其他国内认可的诊断标准；西医诊断参照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013 年修订版)》[4]等国内外认可的诊断标准；③干预措施：试验组采用疏风解毒胶囊+西医常规治疗，对照组采用西医常规治疗，吸氧，抗生素、祛痰剂、支气管舒张剂、无创通气、呼吸兴奋剂等；④观察指标：主要结局指标为临床总有效率，次要结局指标有血气分析、肺功能、炎性指标等。

1.2 排除标准 ①未随机对照试验，如经验综述类、个案报道、动物及细胞基础类研究等；②未采用益气活血法进行干预；③非急性加重期的COPD患者；④数据缺失或明显错误，文献重复等。

1.3 检索策略 计算机检索中英文数据库CNKI、万方、维普(VIP)、SinoMed (CBM)、PubMed、Cochrane Library、Embase等数据库，查找有关疗AECOPD 的RCT，检索时间为建库以来至2019 年8月30 日。中文库检索词 为“益气活血”“益气化瘀”“益气通络”“慢阻肺”“慢性阻塞性肺疾病”“慢性阻塞性肺疾病急性加重期”“AECOPD”“COPD” 等，英文库检索词为“yiqihuoxue”“yiqihuayu”“yiqitongluo”“invigorating qi and promoting blood circulation”“replenishing qi and activating blood”“chronic obstructive pulmonary disease”“AECOPD”“chronic obstructive airway disease”“Airflow Obstruction”“chronic airflow obstructions”“chronic airflow obstruction”“chronic obstructive lung disease”“COPD” 等。

1.4 资料提取 根据提前制定的标准，进行文献的筛选、资料的提取及文献质量评价。起初阅读所获得文献的标题和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献；之后复筛，对符合纳入标准的文献详细阅读全文。资料提取的信息以Excel 表形式进行保存，提取的主要内容包括：研究文献的基本信息、诊断标准、疗效判定、标准、干预措施、结局指标等。

1.5 文献质量评价 RCT 的方法学质量评价采用Cochrane 协作网推荐的评价标准对纳入文献的质量进行评估，具体包括：随机序列生成、分配隐藏、盲法、结果数据不完整、选择性报告、其他偏倚等。评估结束后对文献做出偏倚风险低、高、不确定的判断。

1.6 统计学方法 采用Revman5.3软件进行Meta分析。当试验组间存在显著异质性(P<0.05)时，采用随机效应模型，反之则采用固定效应模型进行资料合并。二分类变量采用比值比(Odds Ratio，OR) 和95% 可信区间( 95% confidence interval，95% CI) 为疗效分析统计量; 连续性变量采用均数差(Mean differences，MD) 和95% CI作为疗效统计量。

2 结果

2.1 文献筛选结果 检索出相关文献共208篇，经过仔细筛选后，最终纳入分析文献19篇，均为中文文献。如图1所示。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征 本次Meta分析共纳入19项RCT[4-23]，1735例患者，文献发表时间为2012年至2020年。其中18篇[5-17,19-23]比较了益气活血治疗组与对照组的临床总有效率，11篇[5-11,13-14,16-17]比较了PaO2、PaCO2，4篇[12,18,20,22]比较了FEV1(L)，4篇[10-12,15]比较了FEV1%，5篇[10,15,18,20,22]比较了FEV1/FVC%，4篇[10,21-23]比较了CRP，3篇[10,22,23]比较了 IL-8,1篇[20]提及了对照组不良反应。所有纳入研究的基本信息见表1、表2。

表1 纳入研究的基本信息(1)

续表1

表2 纳入研究的基本信息(2)

2.3 纳入研究的偏倚风险评价 采用Cochrane协作网推荐“偏倚风险评估”工具， 所纳入的19项RCT均为随机分配，其中5篇[5,6,10]为随机数字表法,1篇[8]为随机信封法，1篇[14]为随机平行分组，其余仅提及随机；1项研究[16]报道脱落6例，1项研究[18]报道脱落3例；所有研究均未描述盲 法及分配方案隐藏，均不能清楚的评判是否存在选择性报道结果和其他偏倚；各研究疗效结局指标的偏倚结果较稳定。偏倚风险评估结果如图2、图3所示。

图2 偏倚风险评估图

图3 偏倚风险评估表

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床总有效率 纳入的文献有18篇研究[5-17,19-23]提供了临床疗效的结局指标数据，临床疗效的总样本量共计1675例，治疗组和对照组分别是842例和833例；各研究之间异质性较低(P=1.00，I2=0%),采用固定效应模型进行数据合并，结果显示治疗组临床总有效率高于对照组[OR=4.31，95%CI(3.10,6.01)],差异有统计学意义(P<0.00001)。如图4所示。

图4 临床总有效率森林图

2.4.2 PaO211项研究[5-11,13,14,16,17]均报告了PaO2，但研究间具有高度异质性(P<0.00001，I2=88%)。对这11篇文献逐一剔除，进行敏感性分析，结果发现，去除陆敬宪[9]的研究后，两组异质性较小(P=0.30，I2=15%)，故对余下10篇文献采用固定效应模型分析。Meta分析结果表明，治疗组治疗后PaO2显著高于对照组[MD=7.08,95%CI(5.87,8.30),P<0.00001]。如图所示5。

图5 PaO2森林图

2.4.3 PaCO211项研究[5-11,13,14,16,17]均报告了PaCO2，但研究间具有高度异质性(P<0.00001，I2=85%)。对这11篇文献逐一剔除，进行敏感性分析，结果发现，去除陆敬宪[9]和严可风[10]的研究后，两组异质性较低(P=0.08，I2=44%)，故对余下9篇文献采用固定效应模型分析。结果表明治疗组患者治疗后PaCO2显著低于对照组[MD=-5.06,95%CI(-6.33,-5.06),P<0.00001]。如图6所示。

2.4.4 FEV1(L)、FEV1% 4项研究[12,18,20,22]报告了FEV1(L)，4项研究[10-12,15]报告了FEV1%，异质性检验显示均存在异质性，FEV1(L)：(P=0.003，I2=78%)；FEV1%：(P=0.01，I2=73%)；采用随机效应模型合并统计量，结果显示治疗组患者治疗后FEV1(L)、FEV1%水平高于对照组，差异有统计学意义，FEV1(L)：[MD=0.39 95%CI(0.17，0.61),P=0.0004]。如图7所示；FEV1%:[MD=5.75，95%CI(1.84，9.67),P=0.004]。如图8所示。

图7 FEV1(L)森林图

图8 FEV1% 森林图

2.4.5 FEV1/FVC% 5项研究[10,15,18,20,22]均报告了FEV1/FVC%，两组异质性较低(P=0.13，I2=44%)，采用固定效应模型分析，结果显示治疗组治疗后FEV1/FVC%水平高于对照组，差异有统计学意义[MD=4.96,95%CI(3.72，6.21)，P<0.00001]。如图9所示。

图9 FEV1/FVC% 森林图

2.4.6 CRP 4项研究[10,21-23]报告了CRP，但研究间具有高度异质性(P<0.00001，I2=100%)。对这4篇文献逐一剔除，进行敏感性分析，结果发现去除黄俊伟[21]的研究两组异质性较低(P=0.21，I2=35%)，故对余下3篇文献采用固定效应模型分析。结果表明：治疗组治疗后CRP显著低于对照组，差异有统计学意义[MD=-6.02，95%CI(-6.51，-5.53)，P<0.00001]。如图10所示。

图10 CRP森林图

2.4.7 IL-8 3项研究[10,22,23]报告了IL-8，异质性检验显示均存在高异质性，(P=0.005，I2=81%)，采用随机效应模型合并统计量，结果显示治疗组治疗后IL-8P显著低于对照组，差异有统计学意义[MD=-7.51,95%CI(-10.60,-4.43)，P<0.00001]。如图11所示。

图11 IL-8森林图

2.5 安全性分析 1篇文献[22]报道了不良反应，对照组恶心、呕吐3例；其他研究报道过程中均未出现肝肾功能损害及其他严重不良反应。

2.6 发表偏倚漏斗图 18篇RCT均报告了临床总有效率，故采用总临床有效率绘制漏斗图。以临床有效率为指标，OR值作为横坐标，SE(log[OR])值作为纵坐标，绘制漏斗图(如图12所示)。观察图形发现，各研究基本均匀分布在无效线左右两侧，大部分研究位于 95%可信区间内，提示各研究间可能不存在异质性；漏斗图形状略不对称，表明有一定程度的发表偏倚。

图12 发表偏移漏斗图

3 讨论

3.1 中医“益气活血法”与AECOPD 根据中医理论，AECOPD患者临床表现的喘息、胸闷、咳嗽、咳痰属于“肺脏”“喘证”的范畴。目前认为“肺胀”的病理因素是本虚标实，“本虚”指肺脾肾三脏气虚，“标实”指痰浊、水饮、血瘀[24]。二者既是病理产物，也是致病因素，相互影响，气虚导致血瘀，血瘀加重气虚，因此益气活血法是AECOPD治疗过程中的重要治法。

3.2 结果分析 Meta 分析的结果显示，在提高临床总有效率、改善血气分析(PaO2、PaCO2)及肺功能[FEV1(L)、FEV1%、FEV1/FVC%]指标、减轻炎性指标(CRP、IL-8)上益气活血法联合西医常规治疗均优于单纯西医治疗，同时也显示出较好的安全性。

3.3 本次研究的局限性与展望 所纳入研究文献总体质量不高，纳入的大部分文献对随机方法描述不详细，没有提及分配隐藏和采用盲法，AECOPD患者的西医常规治疗方案不完全一致，患者病情轻重不一，治疗方案相差较大，这些都极有可能导致偏倚。其次，纳入的大部分文献对患者的结局转归和不良反应等的报告不够充分，其安全性的评价有待进一步提高。

评价中医药治疗的安全性和有效性，离不开对RCT这种提供循证医学证据的方法，更高质量的证据需要更严格的标准，在临床研究方案设计和结果报告等方面需要进一步提高，有必要进行大样本、多中心、高质量的随机对照双盲试验，为益气活血治疗AECOPD的有效性和安全性提供更有力的证据。