噻托溴铵辅助治疗对COPD急性加重期患者JAK/STAT通路蛋白及血气指标的影响

刘 苔， 黄海霞， 杜卫祺， 王力军， 马荣炜

(武警河北总队医院 1.内一科，2.重症医学科，3.综合病房，河北省石家庄市050086)

慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)为临床常见呼吸道疾病，可诱导呼吸衰竭和心力衰竭，威胁患者生命安全。目前，AECOPD尚无特效干预方案，其临床治疗以吸氧、支气管扩张剂、维持酸碱平衡等为主，茶碱为支气管扩张剂，可缓解气道痉挛，为AECOPD常用药物，但茶碱难以改善患者气道损伤重建[1]。噻托溴铵为抗胆碱能支气管扩张药，对哮喘、肺炎等均有较好的治疗作用[2]。许光兰等[3]研究指出，Janus激酶/信号转导及转录活化因子(JAK/STAT)可通过调节炎症反应、细胞代谢以及免疫反应，参与AECOPD发生及发展。本研究旨在探究噻托溴铵辅助治疗对AECOPD患者JAK/STAT通路蛋白及血气指标的影响，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择本院2017年9月—2020年1月住院AECOPD患者64例，随机均分为噻托溴铵组和常规组。噻托溴铵组男22例，女10例；年龄35～74岁，平均(51.64±7.72)岁；病情分级[4]：2级18例，3级10例，4级4例；COPD病程1～12年，平均(6.61±1.75)年。常规组男19例，女13例；年龄32～74岁，平均(52.64±7.45)岁；病情分级：2级20例，3级9例，4级3例；病程1～13年，平均(6.73±1.83)年。两组性别、年龄、COPD病情分级、病程等一般资料比较差异无显著性(P>0.05)。本研究经本院医学伦理委员会审核批准。

1.2 病例选择标准

纳入标准：①COPD诊断符合《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南(2018年)》[5]相关标准；②临床分期为急性加重期；③对噻托溴铵及本研究其他应用药物耐受者；④均签署知情同意书。

排除标准：①合并自身免疫性疾病；②合并支气管哮喘、肺结核、肺纤维化等疾病；③合并肝肾功能、胃肠功能障碍、精神疾病无法完成治疗；④合并有肺部切除史、肺发育不全；⑤入组前4周内全身性使用糖皮质激素。

1.3 治疗方法

常规组行呼吸锻炼(腹式及缩唇呼吸)、吸氧、抗感染、营养支持、纠正电解质紊乱、稳定酸碱平衡等治疗，口服茶碱缓释片(国药准字H12020152，天津力生制药股份有限公司)治疗，0.1 g/次，2次/天。噻托溴铵组在常规组基础上加用噻托溴铵粉雾剂(国药准字H20060454，正大天晴药业集团股份有限公司)18 μg/次，2次/天。两组均治疗3月。

1.4 血气指标的检测

采集两组治疗前、后空腹静脉血3 mL，通过EPOC Reader型血气分析仪(美国Epocal Inc公司)及配套试剂检测氧气分压(oxygen tension，PO2)、二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide，PCO2)和血氧饱和度(blood oxygen saturation，SaO2)。

1.5 酶联免疫吸附试验检测JAK/STAT通路蛋白

采集两组治疗前、后空腹静脉血3 mL，3 000 r/min离心15 min，采用酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)检测血清JAK1、JAK2、STAT1和STAT2蛋白量，试剂盒购自美国B&D公司。

1.6 肺功能的检测

采用S-980AⅢ型肺功能检测仪(四川思科达科技有限公司)，对两组治疗前、后肺功能指标进行检测，包括用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second,FEV1)及呼气峰值流速(peak expiratory flow，PEF)。

1.7 不良反应的观察

治疗期间统计两组不良反应发生情况，包括头痛、胃肠道不适、瘙痒、呕吐恶心等。

1.8 统计学方法

2 结 果

2.1 两组血气指标的比较

与治疗前比较，两组PaO2、SaO2均升高(P<0.05)，且噻托溴铵组升高更为显著(P<0.05)。与治疗前比较，两组PaCO2均降低(P<0.05)，且噻托溴铵组降低更为显著(P<0.05；表1)。

表1 两组治疗前、后血气指标的比较(n=32)

2.2 两组JAK/STAT通路蛋白水平的比较

与治疗前比较，两组血清JAK1、JAK2、STAT1和STAT2量均降低(P<0.05)，且噻托溴铵组降低更为显著(P<0.05；表2)。

表2 两组治疗前、后JAK/STAT通路蛋白水平的比较(n=32)

2.3 两组肺功能的比较

与治疗前比较，两组FVC、FEV1、PEF水平均升高(P<0.05)，且噻托溴铵组升高更为显著(P<0.05；表3)。

表3 两组治疗前、后肺功能的比较(n=32)

2.4 两组不良反应的比较

治疗期间不良反应发生率噻托溴铵组与常规组比较差异无显著性(P>0.05；表4)。

表4 两组不良反应发生情况的比较 单位：例(%)

3 讨 论

COPD患者由于感染、气候变化、自身免疫等因素均可发展为AECOPD，增加气道炎症反应，加重呼吸肌疲劳程度，随着疾病进展最终可导致肺性脑病、呼吸衰竭等，因此探索改善AECOPD治疗方案成为临床关注的热点[6]。

吸氧、维持酸碱平衡等对症干预，可维持AECOPD患者生命体征，茶碱一方面能促进内源性肾上腺素以及去甲肾上腺素表达及分泌，进而扩张气道；另一方面能通过控制钙离子在平滑肌内质网的释放，促进钙离子含量降低，进而产生呼吸道扩张，但针对AECOPD患者急速进展的病情仍需联合用药以提高治疗效果[7-9]。噻托溴铵为短效抗胆碱药物，对M1～M5型受体均有拮抗作用，可抑制副交感神经末端释放乙酰胆碱，进而缓解AECOPD患者气道收缩，减少呼吸道黏液分泌，进而迅速改善临床症状，提高肺通气功能及血氧饱和度[10-11]。研究显示，噻托溴铵可稳定肺部细胞细胞膜，抑制肺组织氧化应激，减少细胞外基质蛋白水解，进而减轻肺组织损伤，提高肺功能[12]。本研究中，治疗后噻托溴铵组FVC、FEV1、PEF、PaO2、SaO2升高更为显著，PaCO2降低更为显著，提示噻托溴铵辅助治疗可改善AECOPD患者肺功能及血气指标。

研究显示，JAK/STAT通路中JAK1、JAK2、STAT1和STAT2诱导激活，导致细胞大量增殖，破坏免疫细胞平衡，并产生多种炎症因子，增加肺组织炎症损伤[13-14]。本研究中，治疗后噻托溴铵组血清JAK1、JAK2、STAT1和STAT2均降低更为显著，提示噻托溴铵辅助治疗可能通过抑制AECOPD患者JAK/STAT通路，从而抑制炎症细胞在肺内聚集，避免平滑肌细胞受到刺激，控制成纤维细胞增殖及胶原合成，最终阻断肺纤维化进程，其具体作用机制有待进一步研究予以验证。此外对治疗安全性进行研究发现，治疗期间噻托溴铵组不良反应发生率与常规组比较差异无显著性，提示噻托溴铵辅助治疗AECOPD安全性高。同时，噻托溴铵为粉雾剂，针对性更强，并未增加用药不良反应，与既往文献[15]研究一致。

综上，噻托溴铵辅助治疗可能通过抑制AECOPD患者JAK/STAT通路，改善肺功能及血气指标，且安全性高，值得临床推广应用。值得注意的是，本研究为样本量较小的单中心研究，且仅对AECOPD患者近期肺功能、血清指标进行评估，噻托溴铵辅助治疗对AECOPD患者远期疗效及安全性仍需进行多中心、大样本量、长期随访研究予以验证。