人半胱氨酸蛋白酶抑制剂C联合癌胚抗原在胃癌检测中的意义

刘 浩，刘 文，向 辉，唐 明，陈卫刚

(1.石河子大学医学院第一附属医院消化科，新疆 石河子 832008；2.石河子大学医学院第一附属医院功能科，新疆 石河子 832008)

胃癌是消化道常见肿瘤，其死亡率在所有癌症中高居第二，对人民健康构成了巨大威胁[1-2]，早期发现和治疗对胃癌患者的预后及生存率至关重要。目前对胃癌的诊断主要依赖于胃镜及活检，但不适用于大规模筛查。半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(cystatin C，Cys C)是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，又称CST3，由CST3基因编码，在炎性反应和肿瘤发生过程中起着重要的作用[3]。本试验通过检测正常患者、早期胃癌患者及进展期胃癌患者血清中Cys C和CEA的水平并进行比较，绘制ROC曲线评估Cys C在胃癌中的诊断价值。

1 资料与方法

1.1一般资料：选择2018年6月～2020年6月就诊于我院进展期胃癌患者40例，诊断标准为经电子胃镜及病理明确诊断为胃癌，术后病理证实肿瘤侵犯固有肌层以上；早期胃癌40例，诊断标准为内镜下黏膜剥离术后及外科术后病理证实肿瘤局限于黏膜层及黏膜下层，无论病灶大小及有无淋巴结转移。另选取同期就诊完善电子胃镜检查示慢性胃炎患者40例为对照组。对照组中男20例，女20例；年龄27～74岁，平均年龄(56.67±11.50)岁；早期胃癌组中，男26例，女14例；年龄44～83岁，平均年龄(61.15±12.04)岁；进展期胃癌组中男24例，女16例；年龄47～90岁，平均年龄(64.18±11.06)岁。各组研究对象性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本次研究经过本院医学伦理委员会同意。

纳入标准：所有患者病史资料完整，均为首次诊断胃癌及早期胃癌，针对肿瘤未接受任何治疗。排除标准：肾小球滤过率异常患者予以排除。

1.2方法：血清CEA、Cys C表达水平检测:采集所有研究对象空腹静脉血5 ml，3 000 r/min 离心10 min，置于-20 ℃冰箱保存备用。以酶联免疫吸附法完成上述各项指标水平的检测，相关操作遵循试剂盒说明书完成，相关试剂盒均购自武汉博士德生物科技有限公司。分析各组 CEA、Cys C表达水平。

2 结果

2.1两组血清中CEA与Cys C的比较：观察组患者血清中CEA与Cys C均高于对照组，两组差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表1。

表1 两组患者血清中CEA与

2.2进展期胃癌组患者与早期胃癌组患者血清中CEA与Cys C的比较：进展期胃癌组患者血清中CEA与Cys C均高于早期胃癌组，两组差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表2。

表2 早期胃癌组与进展期胃癌组患者血清中CEA与

2.3CEA联合Cys C检测胃癌ROC曲线分析：Cys C与CEA检测胃癌ROC曲线下面积相近，有着相同的诊断价值，两者联合检测其ROC曲线下面积及灵敏度、特异度均高于CEA与Cys C单独检测。结果见表3及图1～图3。

表3 CEA 联合 Cys C检测胃癌的ROC曲线分析

图1 CEA检测胃癌ROC曲线

图2 Cys C检测胃癌ROC曲线

图3 CEA联合Cys C检测胃癌ROC曲线

3 讨论

目前，胃癌的诊断主要依赖于胃镜检查及活检，影像学检查及血清肿瘤标记物等方法，胃镜检查及活检是诊断胃癌的金标准，然而，由于胃镜检查是侵入性的，检查过程中会带来不适，故仍有一部分人群对胃镜检查的接受程度欠理想，在实践中不方便，也比较昂贵[4-5]，受上述因素限制，胃镜检查未能在胃癌的筛查中得到普及。因此，寻找循环血液标志物是早期筛查或辅助诊断胃癌的一种更合适的方法。CA19-9已被用作典型的胃肠道标志物，但在癌变和良性病变标本中均显示出较高的浓度，缺乏组织特异性[6-7]。CA 72-4是一种上皮细胞敏感的糖蛋白生物标志物，在所有的消化系统肿瘤和卵巢癌中均有良好的特异度和敏感度，但不能有效预测进展期胃癌的预后[8]。而且，CA72-4和CA19-9在胃肠道癌中的阳性检出率均较低，癌胚抗原在胃癌和大肠癌中也缺乏特异性，阳性检出率48%～60.2%。鉴于这些指标的敏感度和特异度均不高，因此，寻找具有较高敏感性和特异性的新的生物标志物就显得尤为必要。

有研究表明，半胱氨酸蛋白酶抑制剂有抑制细胞内及细胞外蛋白酶，在肿瘤的血管生成，肿瘤生长，肿瘤侵袭及转移中起到重要作用[3]。课题组前期已对胃癌及结肠癌患者血清中CST4的水平进行研究，结果表明，胃癌及结肠癌患者血清中CST4的表达较正常患者增高。作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族中的家族成员，Cys C由CST3基因编码，在炎性反应和肿瘤发生过程中起着重要的作用，既往被广泛地用于评价患者肾功能情况[9]。近年在食管癌[10]、乳腺癌[11]、 肾细胞癌[12]、前列腺癌[13]、多发性骨髓瘤[14]和卵巢癌[15]相关研究中证实，Cys C在这些患者体液中水平升高。本实验的研究结果表明，胃癌患者血清中Cys C与CEA水平较正常患者均升高。CEA随着身体的成长其表达水平呈下降的趋势，但在患者患癌后可再次升高，目前已证实CEA在胃癌的治疗监视、癌前病变的检测的中具有重要的价值，且具有较高的敏感度，有助于早期诊断、治疗及评估疾病预后[16-17]，本实验结果和既往报道结果相符合。胃癌患者中Cys C的水平升高，提示Cys C也有可能与胃癌的发生有一定的关系，ROC曲线分析发现，CEA与Cys C诊断胃癌的曲线下面积相近，表明Cys C与CEA在诊断胃癌中具有相似的价值。我们进一步分析了两者联合检测胃癌的灵敏度和特异度，结果表明，两者联合检测其灵敏度高于单个指标检测，表明联合检测可有效弥补单项指标灵敏度以及准确度不高的缺陷，提高胃癌诊断的准确性。

另有研究表明，Cys C在结直肠癌患者中与高风险的转移和侵袭有关[18]，组织内蛋白酶抑制剂表达量的变化与某些肿瘤向外浸润与转移有着非常密切的关系[18]，因此，我们分析了早期胃癌与进展期胃癌患者血中Cys C水平差异，结果表明，进展期胃癌患者血清中Cys C高于早期胃癌，胃癌患者不同时期血清中Cys C水平胡差异也说明Cys C有可能参与了胃癌的发展。

综上所述，通过分析胃癌患者及正常患者以及不同胃癌分期患者中CEA及Cys C的水平推测，Cys C可能参与了胃癌的发生与发展，Cys C有可能成为一种新的胃癌肿瘤标记物，且Cys C与CEA联合检测可提高胃癌诊断的准确性。