93 例药物性肝损伤患者临床特征分析*

杨焕芝 ，李兴德 ，陈学平 ，张仲安 ，钱彦华 ，蒋 潇 ，徐艳琼 ，宋沧桑 △

（1. 云南省昆明市第一人民医院，云南 昆明 650034； 2. 昆明医科大学药学院，云南 昆明 650500）

药物性肝损伤（DILI）是最常见和最严重的药品不良反应（ADR）之一，严重者可致急性肝衰竭甚至死亡［1］。目前DILI 的诊断为排他性诊断，需排除常见的肝脏疾病，临床常用因果关系评估法（RUCAM）评分量表［2－3］，但缺乏特异性诊断标志物，误诊率、漏诊率较高。本研究中通过回顾性分析93 例DILI 患者的住院资料，分析DILI 不同临床分型的特点，为DILI 的诊断和治疗提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：确诊为DILI、药物性肝病、药物性肝炎、药物性肝损害、药物性肝硬化、药物性肝衰竭等提示可能为药物引起的各种类型肝损伤；符合2015 年版《药物性肝损伤诊治指南》诊断标准［4］；资料完整，可诊断为DILI，并可计算 RCUAM 评分，且 RUCAM 评分≥1 分。

排除标准：无法对DILI 诊断作出临床判断及进行RUCAM 评分；接触有毒化学物品引起的各类肝损伤。

病例选择：选取我院2014 年1 月至2018 年12 月诊断为DILI 的住院患者222 例。

1.2 研究方法

采用回顾性研究方法根据纳入与排除标准，调取可能为DILI 住院患者的病历，采集患者的性别、年龄、饮酒史、吸烟史、引起DILI 的可疑药物、临床表现、实验室检查等信息，输入Excel 软件。根据RUCAM 量表评分结果将药物与肝损伤的因果关系分为5 级。极可能：＞8分；很可能：6 ～ 8 分；可能：3 ～ 5 分；不太可能：1 ～ 2 分；可排除：≤0 分。

1.3 临床分型

参照 2015 年版《药物性肝损伤诊治指南》［4］，临床分型为3 种类型。包括肝细胞损伤型，丙氨酸氨基转移酶（ALT）≥3 ULN 且 R≥5；胆汁淤积型，碱性磷酸酶（ALP）≥2ULN 且 R≤2；混合型：ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，且 2 ＜ R ＜ 5。若 ALT 和 ALP 均达不到上述标准，为肝脏生化学检查异常。

1.4 严重程度分级［4］

1 级：轻度肝损伤；2 级：中度肝损伤；3 级：重度肝损伤；4 级：急性肝衰竭；5 级：致命。

1.5 统计学处理

采用SPSS 22.0 统计学软件分析。满足正态分布的计量资料以表示；非正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距表示［ M（P25～ P75）］，多组间比较采用Kruskal－Wallis H 非参数检验；计数资料的无序变量组间比较采用 χ2检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者资料

2014 年至2018 年出院诊断为DILI 的患者共222 例，最终纳入 93 例。其中，男 25 例（26.88% ），女 68 例（73.12%）。

2.2 引起DILI 的药物种类

中药（包括中药材、中药饮片和中成药）41 例（44.09% ），抗肿瘤药物 31 例（33.33% ），抗感染药物5 例（5.38% ），其他 16 例（17.20% ）。

2.3 RUCAM 评分

RUCAM 评分≥6 分 72 例（77.42% ），＜ 6 分 21 例（22.58%）。详见表 1。

表1 DILI 患者 RUCAM 评分情况（n ＝93）Tab.1 RUCAM score of DILI patients（n ＝ 93）

2.4 DILI 不同临床分型特点

93 例 DILI 患 者 中 ，肝 细 胞 损 伤 型 71 例（76.34% ），混合型 16 例（17.20% ）和胆汁淤积型 6 例（6.45%）。药物种类、严重程度分级对临床分型的影响均显著（P ＜0.05），且中药较西药更易致混合型或胆汁淤积型DILI。详见表2。

表2 DILI 不同临床分型特点Tab.2 Characteristics of different clinical types of DILI

2.5 DILI 不同临床分型生物标志物水平比较

不同临床分型中，ALT、ALP、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）的初始值及峰值比较，差异均有统计学意义（P ＜ 0.05）；肝细胞损伤型患者 ALT 和 AST 的初始值及峰值均显著高于胆汁淤积型和混合型（P ＜ 0.05），而胆汁淤积型患者 ALP 初始值和峰值均显著高于其他 2 种类型（P ＜ 0.05）。不同临床分型 中 ，γ － 谷 氨 酰 转 移 酶 （GGT）、血 清 总 胆 红 素（TBiL）的初始值和峰值比较，差异均无统计学意义（P ＞ 0.05）。详见表 3。

表3 DILI 不同临床分型患者生化指标水平比较Tab.3 Comparison of biochemical indexes levels in patients with different clinical types of DILI

2.6 预后

93 例 DILI 患者中，自动出院 13 例、治愈 6 例、好转 13 例、有效 20 例，占 55.91% ；未治愈 41 例，占44.09%；无死亡病例。

3 讨论

引起DILI 的药物种类非常多，几乎涉及每种类别的药物［5］，在亚洲以中药药源性肝损伤占比最高［6］。本研究中引起DILI 的药物涉及中药材、中药饮片和中成药 （44.09% ），抗 肿 瘤 药 （33.33% ），抗 感 染 药 物（5.38% ），其他药物（17.20% ）。中药引起 DILI 所占比例较大，与其他研究［7］结果一致。随着中草药的广泛应用，中草药相关肝损伤的报道呈上升趋势［8］。

生物标志物一直是检测肝损伤直接且有效的技术手段。目前临床常用指标为血清 ALT，ALP，TBiL，GGT，可帮助判断DILI 的严重程度及预后，但对DILI 诊断缺乏特异性［9］。不同临床分型之间部分生物标志物水平有差异，如朱春雾等［10］对445 例DILI 患者的临床分析结果显示，不同分型间的 ALT，AST，ALP，TBiL，INR 峰值比较，以及不同分型间的中药与西药使用比较，差异均有统计学意义（P ＜ 0.05）。张海丛等［11］发现 DILI 以肝细胞损伤型多见，西药组、中药组和联合用药组临床分型的分布无显著差异（P ＞0.05）。本研究结果显示，不同临床分型的ALT，ALP，AST 的初始值及峰值比较，差异均有统计学意义（P ＜ 0.05），肝细胞损伤型患者的 ALT 和AST 初始值及峰值均显著高于胆汁淤积型和混合型，而胆汁淤积型ALP 初始值和峰值均显著高于其他类型；中药和西药对临床分型的影响显著（P ＜0.05）。杨雯等［12］发 现 ，DILI 临 床 类 型 以 肝 细 胞 损 伤 型 为 主（69.54% ），ALT 和 AST 升高易出现肝细胞损伤型，高龄、高ALP 者易出现胆汁淤积型，肿瘤病史者、白蛋白高者易出现混合型（P ＜ 0.05）。林云霞等［13］发现，不同类型 DILI 患者的性别和 ALT，AST，TBiL，GGT 差异均显著（P ＜ 0.05），ALT，AST，TBiL 在混合型中最高，GGT在胆汁淤积型中最高；但本研究中TBiL 和GGT 在3 种分型中比较差异均无统计学意义（P ＞0.05）。血清 ALT 的上升程度较AST 对诊断DILI 的意义可能更大，敏感性较高，而特异性相对较低。血清GGT 对胆汁淤积型、混合型DILI的诊断灵敏性和特异性可能不低于ALP［4］。本研究结果显示，严重程度分级对临床分型的影响显著（P ＜0.05），轻、重度肝损伤在肝细胞损伤型中占比最高。胆汁淤积型肝损伤患者的中、重度损伤比例高于肝细胞型或混合型（P ＝ 0.06）［14］。3 种临床分型中，患者住院时间、肝损伤程度、临床症状比较均无显著差异（P ＞ 0.05）［15］。

本研究结果显示，年龄、性别、饮酒史、吸烟史、民族、RUCAM 评分、体质量指数、皮肤巩膜黄染、住院时间、高脂血症等因素在肝细胞损伤型、混合型或胆汁淤积型间均无显著差异（P ＞ 0.05）。年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症等因素在3 类分型间无显著差异（P＞0.05），消化系统症状（恶心呕吐、厌食、腹部不适）易出现在肝细胞损伤型（P ＝0.027），黄疸在胆汁淤积型中占比较高（P ＝0.035）［16］。

综上所述，药物种类、严重程度分级及部分生化指标水平可影响DILI 的临床分型。因本研究样本量较小，有待大样本进一步研究。