艾曲泊帕治疗成人原发免疫性血小板减少症的快速卫生技术评估*

于 锦 ，张亚明 ，吴 慧 ，魏 筱 ，曾 超

（1. 江苏省盐城市第一人民医院，江苏 盐城 224000； 2. 江苏大学附属医院，江苏 镇江 212000）

原发免疫性血小板减少症（ITP）是由自身抗体介导的B 淋巴细胞与T 淋巴细胞反应，引起骨髓巨核细胞正常或增加、血小板减少和危及生命的出血［1］，临床表现为瘀青、鼻出血和牙龈出血，严重者可出现致命性胃肠道和脑内出血。ITP 在成人中每10 万人有3.3 万人发病，在儿童中每 10 万人有 1.9 ～ 6.4 万人发病［2］。目前，多采用皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白治疗，但绝大部分成年ITP 患者对一线药物有反应或复发需加用二线药物治疗。二线治疗首选促血小板生成药物、利妥昔单抗、脾切除等，次选达那唑、免疫抑制剂长春碱、环孢素等，但治疗有效率低且不良反应大。艾曲泊帕是首个也是唯一获得批准的新型口服小分子非肽类血小板生成素受体激动剂（TPO－RA），通过结合血小板生成素受体跨膜区及刺激巨核细胞生长发育，促进骨髓生成血小板［3－6］，用于治疗对糖皮质激素、免疫球蛋白或脾切除术反应不佳的成人慢性免疫性（特发性）血小板减少症。其无序列同源性、无免疫原型，不产生中和抗体和交叉反应［7－11］，结合位点比内源性血小板生成素（TPO）更深，与内源性TPO 协同作用，更大程度地激活下游通路，持续激活血小板生成素受体激动剂（TPO－R），高效生成更多血小板［12］，且有纠正免疫作用，可实现长期应答，30% ITP 患者停药后可实现长期缓解［13－17］，提高治愈率。卫生技术评估（HTA）是对卫生技术的技术特性、临床治疗的有效性和安全性、经济学特性和社会适应性进行全面系统的评价。快速HTA 为HTA 的简化模式，能快速评估药物的特性［18］，实效性和实用性均较高，如基于医院的卫生评估可用于制订医保药品目录、遴选医院新药、评价临床用药方案等。本研究中对艾曲泊帕进行快速HTA，根据当前最佳证据对其安全性、有效性和经济性进行评估，为决策者提供合理选用卫生技术的科学信息和决策依据，从而合理配置卫生资源，提高有限卫生资源的利用质量和效率。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

研究类型：已发表文献，包括HTA 报告、系统评价／文献荟萃分析（Meta）、药物经济学研究。

研究对象：成人ITP 患者。干预组服用25 ～75 mg艾曲泊帕片；对照组单用或联用重组人血小板生成素（rh－TPO）、利妥昔单抗、罗米司亭、安慰剂。

结局指标：有效性指标包括，①总体反应［OPR，血小板计数（PLT）≥50 ×109／L］；②早期反应（EPR，从治疗开始的 1 ～2 周内 PLT ≥50 ×109／L）；③持 久 反 应（DPR）；安全性指标包括，④出血发生率（IB）；⑤大出血发生率（IMH，世界卫生组织出血分级，GRADE≥3 分）；⑥不良反应发生率（IAR）；⑦严重不良反应发生率［ISAR，常见不良反应事件评价（CTCAE）≥3 分］；⑧抢救治疗（IRT）发生率。

1.2 文献排除标准

重复发表文献；文献内容与本研究不符；干预措施不符合标准。

1.3 文献检索策略

利用计算机检索 PubMed，The Cochrane Library，EMBase 及中国知网（CNKI）、万方数据库（WangFang）、HTA 组织和各国网站，如国立伤残人研究所（NIHR）；检索时限为自建库起至2021 年1 月25 日。英文检索词为“Eltrombopag”“Meta－ analysis”“economic”，中文检索词为“艾曲泊帕”“艾曲波帕”“经济”“有效”。

1.4 文献筛选与数据提取

由2 名研究者独立筛选文献和提取数据，不一致的内容与第三位研究者协商解决。

1.5 纳入文献质量评估

采用系统评价评估工具（AMSTAR 量表）［19］对系统评价／Meta 分析进行质量评价；采用综合卫生经济评价报告标准（CHEERS）量表对经济学研究进行质量评价。借助医学文献王系统排除重复文献和未检索到全文的文献，通过阅读标题、摘要及内容再次排除研究内容不符的文献。

1.6 统计学处理

采用定性分析方法对纳入文献进行分析［20］。结局指标的效应量以比值比（OR）、风险比（RR）及95%置信区间（CI）表示，统计学显著性依据原文标准。对同一个结局指标有多个研究结果的，比较研究质量、发表年限、纳入样本量等，选择最优数据报告。

2 结果

2.1 文献检索结果

检索 PubMed，The Cochrane Library，EMBase 数据库得到157 篇文献，检索CNKI 和Wan Fang 数据库得到42 篇文献，检索卫生技术评估相关网站得到0 篇文献，去重、初筛、复筛，最终纳入11 篇文献，包括8 篇系统评价 ／Meta 分析［1，21－27］（见表 1），经济学评价 3 篇［28－30］，共纳入6 933 例患者。文献筛选流程见图1。

表1 纳入文献的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

图1 文献筛选流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 有效性

与安慰剂比较，艾曲泊帕的OPR 显著增加［ RR ＝4.75，95% CI（2.49，9.07），P ＜ 0.01］［26］，EPR 显著增加［ RR ＝ 5.14，95% CI（2.47，10.66），P ＜ 0.01］［26］，DPR 显著增加［RR ＝6.82，95% CI（2.97，15.70），P ＜0.01］［24］。

与利妥昔单抗比较，艾曲泊帕的OPR 显著增加［RR ＝4.56，95%CI（1.89，10.96），P＜0.01］［1］；与 rh －TPO联合利妥昔单抗比较，艾曲泊帕的OPR 显著增加［ RR ＝4.18，95% CI（1.21，14.49），P ＜ 0.01］［1］。

与罗米可亭比较，艾曲泊帕的OPR 无显著差异［ RR ＝ 0.89，95% CI（0.33，2.41），P ＝ 0.82］［26］，EPR 无显著差异［ RR ＝ 0.83，95% CI（0.16，4.28），P ＝ 0.82］［26］，DPR 无 显 著 差 异 ［ RR ＝ 0.47，95% CI（0.08，2.81），P ＝ 0.82 ］［24］。

2.3 安全性

与安慰剂比较，艾曲泊帕的 IB 显著降低［RR ＝0.47，95% CI（0.27，0.84），P ＝ 0.01］［26］；IMH 显 著 降 低［ RR ＝ 0.11，95% CI（0.01，1.00），P ＝ 0.01］［26］。IAR差 异 不 显 著 ［ RR ＝ 0.93，95% CI（0.54，1.59），P ＞ 0.05）］［24］；其中，外周水肿发生率显著降低［ RR ＝0.20，95% CI（0.06，0.66），P ＜ 0.01）］［24］；肝功能指标丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高发生率、白内障发生率差异不显著［ RR ＝1.39，95% CI（0.31，4.24），P ＞ 0.05）］［24］，［ RR ＝ 1.37，95% CI（0.55，3.40），P ＞ 0.05）］［24］，［RR ＝0.69，95% CI（0.24，1.98），P ＞ 0.05）］［24］。IRT 显著降低 ［ RR ＝ 0.37，95% CI（0.25，0.54），P ＜ 0.01］［24］。

与rh－TPO、利妥昔单抗（单用或联合）比较，艾曲泊帕 IMH 显著降低 ［ RR ＝ 0.05，95% CI（0.01，0.90），P ＝ 0.04 ］［26］。

与罗米司亭比较，艾曲泊帕的 IB 差异不显著［ RR ＝ 1.19，95% CI（0.59，2.41），P ＝ 0.63）］［26］；IMH 差异不显著［RR ＝4.38，95%CI（0.44，43.5），P ＝0.20）］［26］；IAR 差 异 不 显 著 ［ RR ＝ 0.98，95% CI（0.79，1.21），P ＝ 0.82）］［24］；ISAR 差 异 不 显 著 ［ RR ＝ 0.98，95%CI（0.79，1.21），P ＝ 0.20）］［26］；IRT 差异不显著［ RR ＝0.95，95% CI（0.47，1.90），P ＝ 0.20］［24］。

2.4 经济性

英国国家卫生系统的评估显示，英格兰和威尔士患有脾功能不全或不适合脾切除术且对其他治疗无效的患者治疗慢性ITP，艾曲泊帕比罗米司亭更具成本－效果优势［28］。美国一项研究表明，艾曲泊帕治疗ITP 的效果优于罗米司亭，主要是因为艾曲泊帕可降低严重出血事件发生率［29］。艾曲泊帕治疗每例意向治疗人群的总估计成本为66 560 美元，而罗米司亭为91 039 美元，脾切除术和非脾切除术患者总体趋势一样。另一项美国研究显示，艾曲泊帕治疗的终生费用估计为158 万美元，而罗米司亭汀为213 万美元［30］。所有的重复概率计算均显示，艾曲泊帕药品成本较低，总体治疗费用低于罗米司亭。故艾曲泊帕比罗米司亭更具成本－效果优势。

3 讨论

ITP 的二线治疗方法包括TPO－RA 单一疗法（rh－TPO、艾曲泊帕、罗米司亭）、单克隆抗体、免疫抑制剂，脾切除或联用上述药物。rh－TPO 为第1 代TPO－RA，疗效确切，不良反应轻微，但与内源性TPO 会发生交叉反应，产生中和性抗体和一定的免疫原性。艾曲泊帕和罗米司亭分别为第2 代TPO－RA 非肽类和肽类的模拟物代表药物，疗效显著，耐受性良好，不良反应少。利妥昔单抗为单克隆抗体，可与B 淋巴细胞表面的CD20分子结合并诱导B 细胞耗竭，减少自身抗体，降低对巨核细胞和血小板的破坏发挥治疗效果［1］。一般情况下，小剂量利妥昔单抗联用其他二线治疗方法，可达到DPR。

本研究中纳入了 8 篇系统评价 ／Meta 分析［1，21－27］和 3 篇经济学评价［28－30］。基于发表年限和样本量，最终筛选出 2020 年 TEERAYA 等［1］、2019 年 ARAI 等［26］和2018 年 ZHANG 等［24］发表的 3 篇 Meta 分析作为最佳证据，比较全面地纳入了随机对照试验研究。

有效性方面，艾曲泊帕与安慰剂比较，能显著增加OPR，EPR，DPR；与 rh－TPO、利妥昔单抗（单用或联合）相比，艾曲泊帕能显著增加OPR；与罗米司亭相比，艾曲泊帕未表现出显著差异。可见，艾曲泊帕的有效性较好。

安全性方面，艾曲泊帕不良反应轻微，主要表现为头痛、乏力、腹泻、便秘等，肝功能指标可能出现异常，也可能形成血栓、骨髓纤维化等，但发生率极低［25］，故治疗过程中应定期监测肝功能指标。相比于安慰剂，艾曲泊 帕 的 IB，IMH，IAR 均显著降低，有治疗优势；可显著降低外周水肿发生率，而肝功能指标ALT 和AST升高发生率、白内障发生率差异均不显著。相较于rh－TPO、利妥昔单抗（单用或联合），艾曲泊帕的IMH显著降低。与罗米司亭相比，艾曲泊帕差异不显著。可见，艾曲泊帕的安全性较好。

经济性方面，艾曲泊帕和rh－TPO 的年治疗费用比较，艾曲泊帕 5 968 元 ／盒（规格为 25 mg×28 片），口服，基于起始剂量每次25 mg，每日1 次；根据中国Ⅲ期临床试验数据，平均用药剂量为42.1 mg，约1.7 片，美国医保数据库的真实世界研究证明，年治疗时限为85 d［31］，可使患者PLT 达到稳定水平，其年药品总费用为30 779 元。rh－TPO有 2 种规格，如 1 008 元 ／支（规格为每支 1 mL ∶15 000 U），618 元 ／支（规格为每支 1 mL ∶7 500 U），皮下注射，治疗剂量为每次每千克体质量300 U；注册临床试验设计治疗14 d，实际根据患者血小板水平来调整用药时限。蔡华聪等［32］的研究中，起始治疗2 周＋维持治疗12 周，即初始治疗 14 d，每日 1 次，维持治疗 12 周，隔日1 次，年治疗时限为56 d。若患者体质量≤50 kg，则日均治疗剂量按1 支（规格为每支1 mL ∶15 000 U）计算；若患者体质量＞50 kg，则日均治疗剂量按1 支（规格为每支1 mL ∶15 000 U）＋ 1 支（规格为每支 1 mL ∶7 500 U）计算，由此得到年药品总费用分别为56 448 元和91 056 元。艾曲泊帕年治疗费用比医保目录内的rh－TPO低46% ～66%，纳入医保后可节省医保基金支出。另外，艾曲泊帕能产生经济学获益［28－30］，但存在一定局限性，经济学评价均来自国外，未获得基于我国数据的研究。由于国外的药物成本、费用构成和人力成本等均与我国有一定差异，有必要在我国开展基于中国医疗体系的药物经济学研究，对艾曲泊帕进行全面的HTA，获得其治疗ITP 的最新、最佳证据，为卫生政策的制订提供最佳决策证据。

综上所述，艾曲泊帕作为第2 代TPO 口服非肽类模拟药物，具有良好的有效性、安全性和经济性，但有必要在中国作进一步经济学研究。