抗肿瘤药物静脉调配全过程质量控制管理探析*

陈闻萍，冯 锐，尉晓然，李 东，高亚乾，问天娇

（河北医科大学第四医院药学部，河北 石家庄 050011）

我院静脉用药集中调配中心（PIVAS）承担着全院所有病区抗肿瘤药物的调配工作，目前配置品种有55 种。作为PIVAS 工作流程的第一道关卡，医嘱审核极其重要［1］。我院将PASS 系统及美康合理用药软件嵌入PIVAS软件中，依据药品说明书对每种药品信息进行维护，通过系统审核与人工审核相结合的方式对医嘱进行全面审核，拒绝调配不规范、不合理医嘱，以保证PIVAS 调配的医嘱合理。本研究中从医嘱审核、混合调配、成品输液3 个方面阐述了我院2019 年PIVAS 66 976 袋抗肿瘤药物静脉调配全过程的质量控制管理。现报道如下。

1 质量控制

1.1 医嘱审核质量控制

给药剂量合理性审核：1）同一药物在不同化学治疗（简称化疗）方案中使用的单次剂量不同。妊娠滋养细胞肿瘤联合化疗的EMA －CO 方案中甲氨蝶呤用量为100 mg／m2静脉注射，然后 200 mg／m2静脉滴注 12 h，14 d重复1 次［2］；非霍奇金淋巴瘤联合化疗中甲氨蝶呤用量为静脉滴注 2 ～5 g ／m2，持续 4 ～6 h［3］。两者用量差异大，且甲氨蝶呤可引起致命的毒性反应［4］。因此，PIVAS 在医嘱审核时需注意不同方案药物的单次用量。2）同一药物在同一化疗方案中使用的单次剂量不同。顺铂大剂量用法为40 ～120 mg／m2，静脉滴注，第 1 天，3 周重复1 次；小剂量用法为 15 ～20 mg／m2，静脉滴注，第 1 天至第 5 天，3 ～4 周重复1 次。据报道，单次大剂量顺铂治疗恶性肿瘤可提高治疗有效率［5］，但毒性也会加大。因此，PIVAS 在医嘱审核时常注意审核药物的单次剂量及用药天数。

给药途径合理性审核：不同给药途径会影响药物在体内的有效浓度，临床主要根据患者情况和药物特点来选择。抗肿瘤药物注射液常规给药途径为静脉滴注、肌肉注射，我院PIVAS 还添加了膀胱灌注、腹腔灌注、腹腔注药、胸腔注药的途径。抗肿瘤药物的给药途径见表1。

表1 特殊给药途径的抗肿瘤药物Tab.1 Anti－ tumor drugs with special administration route

溶剂的适宜性选择：1）溶剂种类选择。①同类药物结构不同对溶剂的要求不同。铂类制剂中，顺铂建议用含氯溶液（氯化钠溶液或葡萄糖氯化钠溶液）作为溶剂，高氯化物可抑制顺铂在肾小管水解，保护肾脏，降低毒性；奥沙利铂与Cl－可发生取代反应和水合反应，只能使用5%葡萄糖注射液溶解［6］；洛铂使用0.9%氯化钠注射液作为溶剂时会发生降解反应；奈达铂不得选用氨基酸溶液和pH 小于5 的酸性溶液。②同一药物不同剂型对溶剂的要求不同。紫杉醇注射液溶剂可选择5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液；注射用紫杉醇脂质体只能用5%葡萄糖注射液作为溶剂，若其他溶液溶解会使脂质体聚集；注射用紫杉醇（白蛋白结合型）仅可选择0.9%氯化钠注射液，因葡萄糖注射液呈酸性，易使蛋白变性。

2）溶剂体积选择：正确的溶剂体积可保证溶液的稳定性和药物合适的浓度。我院PIVAS 常用抗肿瘤药物稀释后的质量浓度及滴注时间见表2。

表2 我院PIVAS 常用抗肿瘤药物的稀释浓度及滴注时间Tab.2 Dilution concentration and infusion time of commonly used anti－tumor drugs in the PIVAS of our hospital

联合用药输注顺序合理性审核：临床治疗中，为了提高药物疗效，降低毒性反应，延缓耐药性的产生，抗肿瘤药物常常联合应用［7］。抗肿瘤药物联合应用的输注顺序应遵循细胞动力学、药物相互作用、刺激性等原则。常见联合化疗方案药物的输注顺序见表3。

表3 抗肿瘤药物常见联合化疗方案药物输注顺序Tab.3 Infusion sequence of anti－tumor drugs in the common combination chemotherapy regimens

给药时辰合理性审核：肿瘤时辰化疗是指根据机体昼夜节律调整用药时间，以提高机体耐受量， 增强疗效［8］，不同肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性。如顺铂应在16： 00 — 20： 00 给药，16：00 的血浆蛋白结合率最高，之后逐渐降低，肾脏对铂类的排泄在下午至傍晚达峰值，毒性更低［9］；氟尿嘧啶 4： 00 给药时代谢酶活性较高；甲氨蝶呤 12：00— 20：00 给药效果好。因此，临床化疗方案组合应在不同的时间给药。

1.2 混合调配质量控制

条件质量控制：1）配置环境。我院PIVAS 抗肿瘤药物配置间为一套独立的送排风系统，共有5 台生物安全柜，每天工作前30 min 启动净化风机及生物安全柜，并进行紫外消毒，保证抗肿瘤药物配置间环境的洁净和负压梯度（压力差梯度为－10 ～ －5 Pa）。定期对配置溶液所用的设备进行维护、清洗并记录，每天分别于7：00，13：30，16：00 进行仪器设备及配置环境的监测并记录，以确保配置环境的安全及仪器设备的正常运转。2）配置人员。对配置人员进行培训，对长期接触抗肿瘤药物的人员进行专职培训（毒性作用及防护措施），只能由专门受过培训的人员进行配置。混合调配时配置人员须穿连体防护衣、佩戴N95 口罩、双层手套（内层PE 手套、外层乳胶手套），以加强安全防护。3）配置药品。首先，严格按药品说明书储存要求存放药物；其次，混合调配前必须再次检查药品质量，凡是有疑似质量问题的不能进行配置，立即登记上报。

技术质量控制：抗肿瘤药物混合调配时必须严格执行无菌技术和负压无接触技术。混合调配操作前备齐所需物品且固定位置，减少物品出入对生物安全柜气流的影响；混合调配操作时执行单手无菌技术，加入稀释液溶解西林瓶中的药物后需抽去瓶内小部分空气，保持负压后再拔出针头；抽取药液时药液量不能超过注射器容积的3／4；加入药液时要保证注射器内无空气或将针头浸入输液瓶液体内；药液加入后，抽尽液体袋内空气，避免压力过高致临床换液时药液外溢。

成品输液规范性检查：抗肿瘤药物成品输液，须由成品核发人员（仓内核发）检查输液标签上是否有混合调配人员的签字，检查成品输液是否有漏液、沉淀、变色、异物等现象，须用有醒目高警示药品标识的塑料袋包装出仓。

1.3 成品输液

质量控制贮存：配伍溶液的稳定性除受药物的结构、晶型、pH 值、溶剂极性、渗透压等影响外，还受配置及储存的温度、光照等因素影响。详见表4。

表4 我院常见抗肿瘤药物配置后成品输液的贮存时间Tab.4 Storage time of finished products of common anti－ tumor drugs after preparation in our hospital

输注：1）避光输注。光是一种辐射能，可能对药品的稳定性产生影响。我院PIVAS 需避光输注的抗肿瘤药物见表5。2）输注器具。输注抗肿瘤药物时注意选用适当的输液器。紫杉醇注射液表面活性剂含聚氧乙基蓖麻油，易使普通输液器中的增塑剂溶解，建议紫杉醇注射液须用非聚氯乙烯材料的输液瓶和输液器，并用过滤器（孔径为0.22 μm）过滤后静脉滴注。注射用紫杉醇脂质体在静脉滴注时应使用非精密过滤型输液器，避免脂质体发生聚集堵塞精密过滤输液器的滤膜孔［10］。

表5 我院PIVAS 抗肿瘤药物避光输注表Tab.5 Light proof infusion of anti－ tumor drugs in the PIVAS of our hospital

冲管：抗肿瘤药物临床输注时要求使用单独通道，由于抗肿瘤药与其他辅助用药在理化性质上存在不确定的相容性，为保障化疗患者的安全性，我院PIVAS 建议所有抗肿瘤药物使用前后都应用与其相适宜的溶剂冲管，用法参考药品说明书。

2 质量控制效果

我院PIVAS 每月定期召开质控会，总结每月实施质量控制措施过程中出现的问题，并作进一步整改。2019 年PIVAS 实施质控期间，不合理医嘱通过与临床医师反复沟通后，审出率逐渐下降，由第1 季度的9.05‰降至第4 季度的2.51‰；成品输液质量问题（包括液体袋内有异物、沉淀、颜色变化，发生漏液等情况）发生率明显降低，由第1 季度的1.06‰降至第4 季度的0.29‰；通过对成品输液进行质量控制，PIVAS 接到病区关于抗肿瘤药物的咨询电话例数明显减少，由第1 季度的5.11‰降至第4 季度的1.14‰。通过每月的质控检查，实现了对PIVAS 质量管理的有效监控，提高了临床满意度。我院PIVAS 2019 年的抗肿瘤药物质量控制情况见表6。

表6 我院PIVAS 2019 年抗肿瘤药物的质量控制情况Tab.6 Quality control of anti－tumor drugs in the PIVAS of our hospital in 2019

3 讨论

药师医嘱审核往往以药品说明书为主，对临床治疗方案了解较少，导致对同一药品不同用法用量和用药顺序有一定审核误差；临床医师对药品稳定性和配伍禁忌的了解相对不足，由于药品种类繁多、病情错综复杂、临床工作量大等因素，医嘱、用法用量有时与药品说明书不符［11］。如何把握配置合理性，需要审核药师多查阅相关文献，与临床医师沟通，讨论改进方法，确保用药安全［12］。

PIVAS 承担着全院抗肿瘤药物的配置，配置环境要求和配置人员防护尤为重要，需要定期进行环境监测和仪器维护［13］。正确的配置方式对药品剂量的完整使用和配置安全起到了关键作用，不正确的操作可能导致药液不能完全抽取干净，多次穿刺可能导致橡皮塞产生［14］。药品质量是药学部质控管理的重点，很多药品问题都是药师通过我院医疗安全（不良）事件管理系统上报，包括配置前、配置中和配置后每个环节发现的药品质量问题［15］。

成品输液送至病区需要注意药品的保存和正确使用，成品稳定性有一定要求，放置时间过长可能导致药物降解，病区护士需按时间要求及时给患者输注。光照和温度都可能影响药物的稳定性，药物之间存在配伍禁忌，药物输注需要注意环境和冲管。药师要协助临床医师和护士解决实际工作中可能出现的问题，不断提高临床用药的满意度［16］。

质控管理实施过程中，我院PIVAS 仍存在需要进行质控管理的环节，包括以下4 个方面。1）PIVAS 软件中医嘱审核功能尚无法与患者的各项检查结果实现对接，无法进行个体化医嘱审核；2）洁净室环境洁净度缺乏动态监测控制；3）缺乏对抗肿瘤药物混合调配完毕后药物残余量的控制；4）成品输液输送过程及送达时间尚未进行质控管理。

静脉用药调配的安全性是保证患者输液安全的前提和基本要求，加强质量控制管理，为病区提供安全的静脉输液是PIVAS 工作的首要任务。医师、药师、护士应共同促进临床合理用药，保障患者用药安全。