罗沙司他与重组人促红素治疗非透析肾性贫血的

程 琼,曾小玲,陈彦仁,陈 伟*

(1. 厦门长庚医院肾内科,福建 厦门 361026； 2. 厦门第五医院肾内科,福建 厦门 361026)

慢性肾脏病(CKD)是我国继心脑血管疾病、2型糖尿病之后最常见的重大慢性疾病。10.8%的患病率对于拥有庞大人口基数的中国而言,意味着沉重的医疗负担。贫血是CKD重要且常见的并发症之一,危害巨大,可加速慢病肾脏病进展、增加心脑血管事件的发生及死亡风险[1],并严重影响患者的生活质量。贫血在慢性肾脏病人群中不仅发病率高,而且发生率及严重程度随肾功能的下降逐渐增加。慢性肾脏病患者促红细胞生成素(EPO)生成减少、红细胞破坏增加以及铁稳态异常,容易引发肾性贫血。本研究选取我院收治的58例透析前肾性贫血患者作为研究对象,对比观察罗沙司他与重组人促红素在此类人群中的治疗效果,评价指标包括：血红蛋白浓度(Hb)、血细胞比容(Hct)及铁代谢指标,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

该研究是一项随机对照研究,分为观察组(罗沙司他)和对照组(重组人促红素)。研究时间：2019年12月-2021年9月。研究对象：58例CKD合并肾性贫血尚未透析患者。入选标准：①有慢性肾脏病史,符合KDIGO(2012)慢性肾脏病诊断标准；②血Hb<11 g/L,符合肾性贫血诊断标准,并排除其他原因造成的贫血；③尚未接受肾替代治疗；④患者签署知情同意书。排除标准：①合并严重心功能衰竭；②严重肝病；③明显的感染；④恶性肿瘤；⑤中途退出研究者。研究方法：随机分组对照(观察组和对照组各29例)。基线人群特征见表1。基本资料具有可比性(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

观察组(罗沙司他)：口服多糖铁复合物(上海医药集团青岛国风药业股份有限公司,国药准字H20030033),(0.15g/次,1次/d)的基础上,给予罗沙司他[珐博进(中国)医药技术开发有限公司,国药准字H20180024],口服用药(体重40～60kg：70mg/次,3次/周；体重>60kg：100mg/次,3次/周)。

对照组(重组人促红素)：口服多糖铁复合物(0.15g/次,1次/d)的基础上,给予重组人促红素注射液(沈阳三生制药有限责任公司,国药准字S19980073),皮下注射(100～150 U/kg,1次/周～2周)。

两组患者均治疗12周,首先评估治疗前基础贫血指标及铁代谢指标,12周全部研究周治疗结束时再次评估贫血及铁代谢指标,全部患者耐受良好,无退出研究者。

1.3 观察指标

① 贫血指标：于治疗前、开始治疗后12周,分别采集两组患者随机静脉血,取血样3 mL,进行抗凝处理,应用SYSMEX XN-9000(日本希森美康),测定血红蛋白(Hb)和血细胞比容(Hct)。②铁代谢指标：在治疗前及开始治疗后12周,分别采集两组患者随机静脉血,取血样3 mL,经过离心处理后,采用贝克曼AU5800(美国贝克曼),测定血清铁(Fe)、总铁结合力(TIBC)、转铁蛋白(UIBC),并以(Fe /TIBC)×100%计算得出转铁蛋白饱和度(TSAT)；采用Architect I2000(美国雅培)测定血清铁蛋白(SF)。

1.4 统计学处理

以SPSS 19.0统计学软件进行数据分析,计量资料采用t检验,若为正态分布,使用平均数±标准差表示,若为非正态分布,使用中位数±四分位数表示,计数资料用(%)表示,采用χ2检验,P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肾性贫血患者贫血指标变化

两组患者治疗后Hb、Hct检测结果平均值显示均较治疗前有显著的提升(P<0.05),观察组患者在治疗12周后的Hb、Hct平均值高于对照组(P<0.05),详见表2。

2.3 两组肾性贫血患者治疗前后的铁代谢指标变化

血清铁(Fe)、总铁结合力(TIBC)、转铁蛋白(UIBC)观察组治疗后水平与对照组相比有显著差异；而转铁蛋白饱和度(TSAT)两组治疗后与治疗前均为水平相仿,观察组与对照组相比无统计学意义(P>0.05),血清铁蛋白(SF)观察组治疗后较治疗前有明显的下降,对照组则无明显变化,两组相比差异有统计学意义(P<0.05),详见表3。

表2 两组肾性贫血患者治疗前后的Hb、Hct水平变化

表3 两组肾性贫血患者治疗前后的TSAT、SF水平变化

2.4 安全性和不良事件

对两组发生胃肠道不良反应、过敏、转氨酶升高、血钾升高、心脑血管事件及显著血压升高(定义为较基础血压值上升>15mmHg)等进行了观察,全部患者无发生明显的恶心、呕吐、腹胀、腹泻等胃肠道不良反应,全部患者无发生过敏及与研究药物相关的转氨酶升高、血钾升高,对照组有1例(3.4%)报告头痛并有显著血压升高,降压药物治疗后缓解,对照组发生显著血压升高患者有6例(20.68%),罗沙司他组未观察到,对比两组P<0.05,差异具有统计学意义；两组均无观察到显著心脑血管事件发生,包含急性冠脉综合征、心衰、脑卒中等。

3 讨论

肾性贫血是慢性肾脏病中晚期常见的并发症,以往研究已发现,随着CKD进展、患者肾小管受损加重,其周围间质原本产生EPO的EPO生成细胞(EPC)逐渐转变为成纤维细胞,EPO生成减少[3],加上慢性肾病易合并铁缺乏、铁利用障碍、毒素致红细胞过早凋亡等因素,极易引发贫血。多项研究认为：Hb<10g/L的CKD患者,其心脑血管事件及全因死亡风险明显升高,并致免疫功能损伤、容易继发感染,同时可进一步加重肾衰进展,患者预后较差[4]。目前临床上主要应用重组人促红素(ESA)联合铁剂治疗肾性贫血,疗效肯定,但对ESAs安全性的担忧是非透析CKD患者贫血治疗不充分的重要原因之一。在美国生产的红细胞生成刺激剂说明书上有一条声明：“临床医师应该在非透析慢性肾脏病成人患者的血红蛋白水平低于10 g/dL时才考虑开始用药,如果血红蛋白水平超过10 g/dL,应减量或暂停用药。已有多项研究证实高剂量EPO可使包括急性心梗、心衰及脑卒中、栓塞等事件发生风险增加[5]。且ESA对合并缺铁的肾性贫血患者效果较差,临床发现这部分患者口服补铁常常收效甚微,推测除绝对铁缺乏外还存在着铁利用障碍的问题,如果给予高剂量静脉补铁治疗,则势必增加铁负荷,而铁是氧化应激的活跃因子,容易引发或加重感染、心血管疾病、过敏及内皮功能障碍等多种问题。且在非透析肾性贫血患者中,因无静脉通路,静脉补铁不易实现。事实上,这部分患者大多于门诊随访,很难做到小剂量高频次应用ESA,大多数采取每两周接受高剂量ESA皮下注射,发生高血压较多,而疼痛明显、储存不便等因素也使得患者依从性更差,此外,还有部分患者存在ESA反应低下、甚至抵抗的情况。

罗沙司他是全新机制治疗肾性贫血的药物,它模拟机体缺氧环境下增加红细胞生成的原理,主要通过抑制HIF-PH酶,启动HIF通路,增加内源性促红细胞生成素(EPO)合成,同时可以有效促进铁的转运、吸收,优化铁的利用,从而增加红细胞的生成,具有良好的疗效。1992年科学家首次在人肝脏细胞中发现HIF,后来发现它可以促进在低氧环境下EPO基因的表达与转录,因此命名为“低氧诱导因子”。1995年HIF纯化鉴定完成,发现它是一种异二聚体,包含两个亚单位：氧易感亚单位α和结构性表达亚单位β,低氧条件下二者结合、可促进包括EPO基因及EPO受体基因在内的多种基因转录,引起一系列细胞对缺氧的反应,包括：促红细胞生成、促进糖酵解、促血管生成及细胞增殖等,以保护机体不受损伤。后续研究发现冯希佩尔-林道蛋白(pVHL)作为泛素连接酶可以靶向降解HIF-α亚单位,使其泛素化、并透过蛋白酶体快速降解,而HIF-α需要被脯氨酰(PHD)羟化,才能被pVHL识别。罗沙司他等脯氨酰羟化酶抑制剂正是通过阻断HIF-α羟化,避免其被识别、降解,从而顺利与HIF-β亚单位结合,激活“低氧通路”。该通路的激活不仅可以促进EPO基因、EPO受体基因的表达,还可以上调铁代谢相关基因,如二价金属转运体(DMT1)、十二指肠细胞色素B(DcytB)、转铁蛋白及转铁蛋白受体,从而增加铁在肠道的吸收。此外,研究还发现,HIF还可以降低铁调素(Hepc)水平,进而调节机体内铁平衡,改善铁稳态,增加内源性铁的释放,促使铁转运至骨髓细胞,多重路径增加红细胞生成,进而有效治疗贫血。

当然本研究还有很多不足之处,首先,受限于临床样本较少,所得出的研究结论并不能完全准确的反映出罗沙司他与重组人促红素治疗非透析肾性贫血的疗效,仍需要更加深入的研究,增加研究样本,提高研究结果的精准度与可信度。此外,受限于本单位无法直接检测铁调素水平及白介素-1、白介素-6等炎症因子,无法在炎症状态取得进一步分析的资料,需要未来更多此方面的研究。另罗沙司他长期用药的安全性尚需长期观察患者用药后的血脂变化情况、心血管疾病的发生风险,以及肿瘤的发生情况等。

综上所述,罗沙司他与重组人促红素均是治疗非透析肾性贫血的有效选择,比较两种药物的疗效及铁代谢各项指标,罗沙司他的优势更为显著,且临床应用更为简便、无痛,患者耐受良好,依从性好,可作为非透析肾性贫血患者的优选。