华蟾素联合帕米磷酸二钠治疗脊柱骨转移癌性疼痛的临床价值研究

段巧虹，汪安友，翁呈韬，樊高飞，张腾跃，黄金，刘亚贝，范平生

(1.中国科学技术大学附属第一医院西区/安徽省肿瘤医院肿瘤内二科，安徽合肥 230001；2.中国科学技术大学附属第一医院血液科，安徽合肥 230001)

恶性肿瘤患者晚期易发生骨转移，尤其以脊柱骨转移多见[1]，近年来，其发生率呈逐年上升趋势[2-3]。目前，临床治疗骨转移癌性疼痛的手段有限[4]。双膦酸盐能抑制破骨细胞对骨骼的溶解和破坏，同时可阻止破骨细胞在骨质吸收部位发生聚集，继而阻止肿瘤细胞转移引起的溶骨性病变，减轻骨痛症状并降低相关骨病事件的发生[5-6]。帕米磷酸二钠是第二代双磷酸盐类药物，是临床治疗癌性骨痛的常用药物[7]，但目前有效率仍然欠佳，仍有待临床进一步探索新的治疗方案。有研究表明，华蟾素对中晚期恶性肿瘤患者骨转移癌性疼痛有明显的抑制作用，且临床不良反应较轻微[8]。笔者拟通过分析本院肿瘤二科收治的恶性肿瘤合并脊柱骨转移70例患者相关资料，探讨华蟾素胶囊联合帕米磷酸二钠对脊柱骨转移癌性疼痛的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年12月～2019年12月在本科住院的恶性肿瘤合并脊柱骨转移疼痛患者70例，随机分为治疗组与对照组各35例。所有患者的预计生存期均≥3个月。治疗组中，男17例，女18例；年龄 46-83岁，中位年龄58岁；肿瘤原发病：肺癌22例，食管癌2例，肝癌1例，胃癌5例，乳腺癌4例，肠癌1例。对照组中，男18例，女17例；年龄42-75岁，中位年龄61岁；肿瘤原发病：肺癌18例，食管癌4例，肝癌3例，胃癌4例，乳腺癌5例，肠癌1例。两组患者的年龄、性别、肿瘤原发病等资料相比，组间差异均无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

1.2 治疗方法

对照组：将静脉注射用帕米磷酸二钠90 mg加入生理盐水750 mL进行静脉滴注，滴注时间均要求大于6 h，间隔4周进行一次作为1个疗程；治疗组：在对照组用药基础上联合使用华蟾素胶囊，口服750 mg/次，3次/d ，每4周为1个疗程。所有患者均经2个疗程治疗后进行相关疗效评价。

正在使用止痛药的患者，停药24～48 h进行疼痛评分，并将原止痛药物等效转换为羟考酮缓释片用量进行口服。如出现爆发性疼痛，可予吗啡注射液10 mg进行皮下注射止痛，每24 h调整羟考酮缓释片剂量直至患者疼痛缓解(NRS评分≤3分)。

1.3 观察指标

①疼痛采用数字疼痛评价量表(numerical rating scale,NRS)评估，均采用0～10数字代表患者不同程度的疼痛，0代表无痛，10代表剧痛。②疗效评价：分为四级，包括完全缓解(疼痛完全消失)，部分缓解(疼痛明显减轻，患者睡眠基本不受干扰，能够正常生活)，轻微缓解(疼痛稍有减轻，仍较明显，患者睡眠生活仍受影响)，无效(疼痛无减轻)。总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总人数×100%。③统计患者治疗后24 h口服羟考酮缓释片剂量的变化情况，与治疗前相比，以剂量下降>l/3、≤1/3或需增加止痛药物药量来计算各自占比。

1.4 统计学方法

2 结果

两组患者治疗前的NRS评分无显著性差异(P>0.05)；治疗组患者经联合治疗后，NRS评分显著低于对照组(2.11±0.85vs4.71±1.86;P<0.05)，见表1。治疗组患者的疼痛缓解总有效率显著优于对照组(65.71%vs40%;P<0.05)，见表2。治疗组患者的阿片类药物用量显著少于对照组(P<0.05)，见表3。两组不良反应比较，无显著性差异(P>0.05)，见表4。

表1 两组患者治疗前后NRS评分比较分)

表2 两组患者临床疗效比较[n(%)]

表3 两组患者治疗后24 h口服羟考酮止痛剂量比较

表4 两组患者临床相关不良反应比较[n(%)]

3 讨论

晚期恶性肿瘤患者的疼痛多以骨转移所引起的癌性疼痛最为剧烈，其发病机制较为复杂，肿瘤的炎症和肿瘤细胞分泌各种疼痛介导的化学因子，通过刺激破骨细胞吸收骨质、增加破骨细胞的活性、酸化环境，进而导致骨组织溶解破坏、骨膜拉伸后骨质膨胀、压迫脊髓、病理性骨折等临床症状，最终可诱发癌性疼痛[9-11]。既往对癌痛的内科综合止痛治疗主要依赖阿片类药物，但长期或大剂量使用增加了患者胃肠道反应及免疫抑制等不良反应，同时也增加了患者的经济负担。

华蟾素胶囊是采用中华大蟾蜍等蟾蜍科动物的全皮提取制剂制备，具备清热解毒、消肿、止痛等临床功效，已广泛被应用于临床抗肿瘤治疗[12]。研究证实，华蟾素胶囊的主要成分是5-羟色胺、脂蟾毒配基及华蟾素毒基。有研究发现，阿片类受体拮抗剂可以阻断华蟾素镇痛作用，推测华蟾素是通过阿片受体来实现临床镇痛治疗作用[13]。也有研究表明，华蟾素治疗不仅可以缩小肿瘤体积，还可通过提高患者的疼痛痛阈而分散其疼痛症状，以此降低疼痛表现[14]。

脊柱骨转移癌患者的晚期疼痛不仅涉及到瘤体组织的神经压迫所致疼痛，同时，局部转移瘤组织释放前列腺素、白细胞介素-2等肿瘤相关因子，促使局部脊柱骨组织破骨细胞活性增高。帕米磷酸二钠作为双磷酸盐类抑制骨吸收制剂，不仅可促使破骨细胞死亡[15]，还可通过释放前列腺素及乳酸等疼痛递质，降低患者癌性疼痛程度，减少病理性骨折以及高钙血症的发生，改善患者的骨痛表现[16]。华蟾素胶囊一方面通过抗肿瘤协调机制缩小肿瘤体积，减轻脊柱转移瘤导致的骨膜、周围神经软组织的侵犯或压迫作用；另一方面，通过阿片受体介导实现临床镇痛效果。 但华蟾素胶囊单独应用无法改善因局部肿瘤组织释放因子导致的破骨细胞活性增高作用，故而笔者推测，华蟾素胶囊联合帕米磷酸二钠在改善患者晚期疼痛方面起到了协调作用。

本研究结果显示，治疗组的疼痛缓解总有效率显著优于对照组；两组不良反应的发生率及严重程度无统计学差异(P>0.05)。联合治疗后，治疗组患者的疼痛NRS评分降至平均(2.11±0.85)分，改善程度显著优于对照组患者(P<0.05)，且治疗组使用阿片类药物的剂量较对照组显著减少。结果表明，华蟾素胶囊联合帕米磷酸二钠可有效抑制患者的癌性疼痛，安全可靠，值得临床进一步探索。

本研究中纳入的患者偏少，治疗疗程及随访时间较短，其远期止痛效果未进行观测。后期可进一步加大样本量，进行前瞻性多中心临床随机对照研究，此类患者的临床治疗提供安全可靠的证据。