临床药师参与1例肥厚型心肌病合并房颤患者的抗凝治疗实践

傅芳 陈聪琴 肖洁 刘弋戈

摘 要 目的：探讨肾功能不全合并特殊药物基因型复杂房颤患者抗凝治疗个体化给药策略。方法：临床药师参与1例肥厚型心肌病合并房颤患者的抗凝治疗实践，根据患者病理生理变化，结合药物基因检测结果，优化抗凝治疗方案，为临床提供合理用药建议。结果：根据患者肾功能变化情况，调整抗凝药物，根据基因型检测结果调整华法林给药剂量，保障用药安全。结论：临床药师参与患者治疗，发挥专业特长，提供合理用药建议，保证抗凝治疗的有效性和安全性。

关键词 直接口服抗凝药 华法林 基因型 个体化给药 房颤

中图分类号：R969.3； R973.2 文献标志码：B 文章编号：1006-1533（2021）13-0063-04

Clinical pharmacists participate in the practice of anticoagulant therapy for a patient with hypertrophic cardiomyopathy complicated by atrial fibrillation

FU Fang， CHEN Congqin， XIAO Jie， LIU Yige

（Department of Pharmacy， Xiamen Cardiovascular Hospital， Xiamen 361006， China）

ABSTRACT Objective： To explore the treatment strategy of the individualized administration of anticoagulant drug in a complicated atrial fibrillation patient with renal impairment and special drug genotype. Methods： The clinical pharmacists participated in the practice of anticoagulant therapy for a patient with hypertrophic cardiomyopathy complicated by atrial fibrillation， analyzed the rationality of the choice of anticoagulant drugs and recommended the individualized use of warfarin based on the results of gene detection so as to provide reasonable suggestions for clinical use of drugs. Results： The anticoagulant drugs were selected according to the changes in the patients renal function and the dose of warfarin was adjusted based on the genotype test results so as to ensure the drug safety. Conclusion： Clinical pharmacists can ensure the effectiveness and safety of anticoagulant therapy by participating in the treatment of patients， giving full play to their professional expertise and providing reasonable drug recommendations.

KEy WORDS direct oral anticoagulant； warfarin； genotype； individualization； atrial fibrillation

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy， HCM）一種以心肌肥厚为特征的心肌疾病，房颤是HCM常见的心律失常，并发血栓栓塞（卒中和外周血管栓塞事件）的发生率为27.1%，年发生率3.8%，均显著高于普通房颤患者[1]。所有伴发持续性、永久性或阵发性房颤的HCM患者，在无禁忌证的前提下均建议口服抗凝药，无需CHA2DS2-VASC评分[1]。本文介绍1例肥厚型心肌病合并房颤患者的抗凝治疗过程，分析抗凝药物的选择和基因型对华法林抗凝效果的影响，为临床合理抗凝治疗提供参考。

1 病史摘要

患者，女，汉族，82岁，身高160 cm，体质量60 kg，因“反复心悸10年，咳嗽、咳痰3 d，气促2 d”于2020年1月21日入院。患者于10年前起始无明显诱因出现心悸症状，诊断为心房颤动。入院3 d前出现少量咳嗽、咳痰，2 d前无明显诱因突发气促，端坐呼吸，无明显水肿、心悸等不适，就诊外院诊断为“肺炎、慢性心功能不全急性加重、心房颤动等”，予以平喘、利尿、降压等治疗，气促、端坐呼吸明显改善，现患者为求进一步诊治就诊我院。

1） 既往史 既往高血压病史20年；糖尿病史10余年。

2）体格检查 体温 36.6 ℃，脉搏 132次/min，呼吸20次/min，血压139/80 mmHg，颈静脉无怒张，双肺呼吸音粗，双肺可闻及散在湿性啰音，心律绝对不齐，第一心音强弱不等，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，脉搏短促，双下肢无浮肿。

入院诊断：①持续性心房颤动；②肺炎；③高血压病（2级，极高危）；④高血压性心脏病（心功能Ⅳ级 ）；⑤2型糖尿病 ；⑥腔隙性脑梗塞；⑦高尿酸血症。

2 治疗经过

第1日，患者入院后予完善相关检查，结果示：血红蛋白121 g/L，肌酐108.8 μmol/L，内生肌酐清除率38 mL/（min·1.73 m2），大便隐血弱阳性。心脏彩超：①左室壁非对称性肥厚（室间隔厚约6.4 mm、心尖部16.1 mm、侧壁基底段10 mm、后壁基底段11 mm、侧壁心尖段16.5 mm、前壁心尖段16.0 mm），左室腔中部梗阻；②左房扩大；③主动脉瓣钙化，二尖瓣后瓣环钙化；④轻度三尖瓣反流，轻度肺动脉高压；⑤左室整体收缩功能正常，舒张功能Ⅰ级减退；⑥少量心包积液。根据相关辅助检查结果补充诊断：①肥厚梗阻性心肌病；②肾功能异常。

患者肥厚梗阻性心肌病合并心房颤动有抗凝指征，予利伐沙班15 mg qd po抗凝治疗。入院查大便隐血弱阳性，住院期间复查血红蛋白较前进行性下降（图1），后复查大便隐血阳性，追问病史，诉既往有痔疮史，抗凝治疗不变，予定期复查血常规及大便隐血。

第12日夜間，患者突发高血压急症、急性左心衰，后转入CCU进一步治疗，予利尿、控制血压、控制心室率等药物治疗，考虑患者消化道出血不除外，暂停抗凝药。经治疗患者一般状态可，生命体征平稳，后迁入普通病房进一步治疗。

第18日，经评估后予继续抗凝治疗，予达比加群酯110 mg bid po。

第28日，临床医生邀请临床药师协助抗凝治疗，临床药师发现患者肌酐较前升高，肌酐清除率为26 mL/（min·1.73 m2），建议医生将达比加群酯更改为华法林，医生采纳改用华法林3 mg qd抗凝治疗。华法林抗凝治疗第4日，复查国际标准化比值（international normalized ratio， INR）0.99，调整华法林为4.5 mg qd。临床药师建议行华法林个体化基因检测。

第42日，复查INR 2.61，华法林基因检测结果显示患者基因型为CYP2C9*1/*3、VKORC1-1 639GA。IWPC dose calculator模型[2]计算软件根据患者的年龄、身高、体重、CYP2C9和VKORC1基因型等计算该患者的华法林日剂量为2 mg。临床药师建议调整华法林日剂量为3 mg或2.25 mg，临床医生采纳减少华法林剂量，但更改为日剂量3.75 mg。

第46日，患者病情稳定予以出院，复查INR 3.33，华法林出院带药日剂量为3 mg。根据基因监测结果、INR，临床药师建议停用当日华法林。出院前，临床药师对患者及家属进行华法林用药宣教。

出院后电话随访，出院后第1周复查INR 3.1，华法林日剂量调整为2.25 mg。出院后第2周复查INR 2.2，出院后第3周复查INR 2.3，华法林维持日剂量为2.25 mg。

患者住院期间及出院后INR及华法林剂量变化如图2所示。

3 讨论

3.1 肥厚型心肌病的抗凝治疗

肥厚型心肌病患者常合并房颤，血栓栓塞风险显著高于普通房颤患者。根据《中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南（2017）》，所有伴发持续性、永久性或阵发性房颤的HCM患者在无禁忌证的前提下均建议口服抗凝药，无需CHA2DS2-VASC评分。口服抗凝药可选择维生素K拮抗剂、直接凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂。患者阵发性心房颤动合并肥厚梗阻性心肌病，有抗凝指征[3-4]。

3.2 肾功能不全患者抗凝药的选择

口服抗凝药常见的有维生素K拮抗剂（华法林）和直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants， DOACs）利伐沙班、达比加群酯。华法林治疗窗窄，需要密切监测INR，个体差异大，药效易受食物和其他药物的影响。华法林通过肝微粒体酶代谢成无活性代谢物在尿液中排泄，肾功能不全患者可以使用华法林，根据INR调整药物剂量[5-6]。

利伐沙班是一种Xa因子抑制剂，在非瓣膜性房颤患者的抗栓疗效不劣于华法林，颅内出血风险小于华法林[7]。在人体内，利伐沙班用药剂量中约2/3通过代谢降解，代谢产物无活性，其余1/3用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄，主要是通过肾脏主动分泌的方式[7]。对轻度肾功能损害患者[肌酐清除率（creatinine clearance， CrCl）：50～80 mL/min]，无需调整利伐沙班剂量。用于非瓣膜性房颤成年患者以降低卒中和体循环栓塞风险时，对中度肾功能损害患者（CrCl：30～49 mL/min）或重度肾功能损害患者（CrCl：15～29 mL/min），利伐沙班剂量调整为15 mg qd，CrCl<15 mL/min的患者避免使用利伐沙班。

达比加群酯是一种可逆性直接凝血酶抑制剂，其为前体药物，口服给药后迅速完全转化为达比加群。达比加群主要以原形经由尿液排泄，与不伴有肾功能不全患者相比，肾功能损害患者暴露量增加。轻度肾功能损害患者的达比加群酯不需调整剂量，对于高出血风险的中度肾功能损害的患者，剂量调整为110 mg bid，重度肾功能损害患者禁用达比加群酯。

该患者入院查肌酐升高，中度肾功能损害，抗凝药选择利伐沙班15 mg qd合理。住院期间，患者病情变化肌酐较前升高，CrCl<30 mL/min，不适宜选用达比加群酯。对于肾功能受损患者需监测肾功能并根据肾功能情况及时调整抗凝药物的品种和剂量，该患者抗凝药后更改为华法林。

3.3 DOACs的胃肠道出血风险

胃肠道出血是口服抗凝治疗的常见并发症。Ⅲ期临床试验、回顾性队列研究和随机试验的荟萃分析表明，与华法林相比，DOACs（除阿哌沙班外）在预防房颤患者卒中和系统性栓塞方面优于维生素K拮抗剂的同时，也增加消化道出血发生率[8-12]。一项回顾性、倾向匹配研究结果显示，18～74岁使用利伐沙班的患者比同年龄段使用达比加群酯的患者胃肠道出血事件风险增加，75岁以上患者发生胃肠道出血风险相似；阿哌沙班比达比加群酯、利伐沙班胃肠道出血的风险更低；在≥75岁的患者中3种药物的胃肠道出血事件发生率增加，在高龄患者中阿哌沙班与胃肠道出血相关的风险低于达比加群、利伐沙班[13]。在ROCKET AF试验中，利伐沙班比华法林增加了胃肠道出血，与消化道出血最密切相关的独立临床因素是基线贫血、消化道出血史和长期服用阿司匹林[13]。

患者住院期间复查血红蛋白较前进行性下降，大便隐血阳性，考虑消化道出血不除外，暂停利伐沙班抗凝治疗。后续动态复查血常规有所上升且稳定在100 g/L以上、粪隐血阴性，故重启抗凝治疗。我院无阿哌沙班，后选择华法林重启抗凝治疗。服用DOACs的患者胃肠道出血事件随年龄增加而增加，年龄≥75岁的人群风险最大，需要尽量减少口服抗凝药物患者消化道出血的可改变的危险因素。

3.4 基因型对华法林抗凝效果的影响

华法林量效关系受遗传和环境因素的影响。国内外均有大量研究表明，细胞色素P450 2C9（CYP2C9）和VKORC1的基因多态性是影响华法林药效的重要因素[2，6，14]。CYP2C9*3变异为-1 075位点A>C突变，携带该变异的个体的华法林代谢减慢，半衰期延长，血药浓度增加，抗凝作用增强，达到稳定剂量的耗时更长[15-17]。VKORC1-1 639G>A位点突变是该基因最常见的突变，研究发现携带-1 639G个体具有较强的对抗华法林的作用，-1 639GA、-1 639GG携带者比-1 639AA所需华法林剂量分别高出52%和102%[17]。该患者基因型CYP2C9*1/*3、VKORC1GA型，IWPC dose calculator 模型计算软件根据患者的年龄、身高、体重、CYP2C9和VKORC1基因型等计算该患者的华法林日剂量为2 mg，该患者INR维持在正常范围的华法林维持剂量为2.25 mg qd，与模型推算剂量大致相符。患者华法林起始剂量3 mg，3 d后查INR显示华法林未起效，排除药物相互作用的影响，主要受CYP2C9和VKORC1基因多态性的影响，华法林起效时间延长。根据基因检测分型，参考预测模型的维持剂量给予个体化的治疗，将有效提高患者用药的有效性和安全性，建议需长期服用华法林抗凝治疗的患者检测基因分型。

4 结语

肥厚型心肌病合并房颤的患者，血栓栓塞发生率高，在无禁忌证的前提下需抗凝治疗，口服抗凝药可选择维生素K拮抗剂和DOACs。DOACs需根据患者的肾功能情况选择适宜的品种和剂量，华法林适用于不同程度肾功能受损的患者。服用DNOACs的患者胃肠道出血事件随年龄增加而增加，年龄≥75岁的人群风险最大，需要尽量减少口服抗凝药物患者消化道出血的可改变的危险因素。建议长期服用华法林抗凝治疗的患者检测相关基因分型，参考预测模型的维持剂量给予个体化的治疗。此外，临床药师对患者及家属进行详细的华法林用药宣教，提供纸质用药宣教材料，并在出院后及时进行电话随访，保证抗凝的有效性和安全性。

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