隐匿起病的学龄前儿童致心律失常性右室心肌病1例病例报告

储 晨 曾子倩 吴 琳 刘 芳

1 病例资料

男，3岁8个月，因“发现心脏扩大5 d”于2019年6月至复旦大学附属儿科医院(我院)心内科就诊。患儿因咳嗽在当地医院就诊，胸部X线检查提示心影增大；超声心动图示全心扩大，左心室壁运动普遍性减弱，左心功能减退(EF 44.5%)；心电图示窦性心律，频发室性早搏，右室大。为进一步诊治转至我院心内科住院。发病以来无发热，无头晕、头痛，无胸闷、心悸，无腹痛、呕吐，无水肿，无烦躁不安，尿量可。追问家长，患儿平素无胸闷、心悸、气喘、端坐呼吸、口唇发绀等症状，活动量可，剧烈活动后偶有气喘，尿量可。

出生史和家族史：患儿系足月顺产，出生后无特殊病史。父母和2位成年姐姐均身体健康，否认家族遗传疾病史、心脏病史、晕厥和猝死等病史。

入院体格检查：体重15 kg，神志清楚，精神反应可，全身无水肿，无发绀，心前区搏动范围广泛，心尖搏动位于5～6肋间左锁骨中线外1 cm，心率90次/min，心音较低钝，心律不齐，可及早搏，心前区未及明显杂音，呼吸25次/min，呼吸平稳，双肺呼吸音粗，未及干、湿啰音，腹软，肝肋下扪及4 cm，剑突下扪及5 cm，脾肋下未扪及，四肢肢端暖，毛细血管充盈时间<3 s。

实验室检查：血、尿、粪常规和血生化、心肌酶谱均正常，肌钙蛋白Ⅰ 0.05 μg·L-1，Pro-BNP 2 049 pg·m L-1，抗“O”、血呼吸道病原全套、TORCH、微小病毒、EB病毒和柯萨奇病毒检查均阴性，自身抗体、免疫功能、甲状腺功能、血尿串联质谱检查均阴性。

辅助检查：X线胸片示心影显著增大。入院后首次心电图示窦性心律，心率91次/min，V1、V2及V3R导联可见epsilon波(图1A)；再次心电图示室性早搏，早搏形态为左束支图形，早搏QRS波在Ⅱ、Ⅲ、aVF导联呈负向，aVL导联呈正向(图1B)。24 h Holter示窦性心律，平均心率102次/min；室上性早搏5 220次(3.7%)，有37阵室上速，241对成对；室性早搏8 713次(6.2%)，有113阵室速和494对成对(形态与普通心电图相同)。超声心动图提示全心增大，以右房、右室增大为主，胸骨旁大动脉短轴切面(PSAX)测量的右室流出道(RVOT)内径26.8 mm(经体表面积校正值为42 mm·m-2)，左室射血分数(LVEF)46%，继发孔型房间隔缺损(5.7 mm)，三尖瓣中度反流(图2)。心脏增强MR检查提示右房、右室增大，双侧室壁、间隔壁可见多发条片状心内膜下及透壁性延迟强化高信号，右室标化舒张末期容积193 mL·m-2，右室射血分数(RVEF)31%(图3)。

图1 患儿心电图

图2 患儿超声心动图

图3 患儿心脏增强MR图像

诊断：参照欧洲心脏病协会心包和心肌疾病国际工作组2010年提出的修订诊断标准[1]，患儿符合3条主要标准(第Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ项)，临床诊断为致心律失常性右室心肌病(ARVC)。

治疗经过：入院后予呋塞米(10 mg q12h)、螺内酯(10 mg q12h)口服利尿，依那普利(1.5 mg qd)改善心肌重构，地高辛(0.045 mg q12h)强心治疗。后因检查发现存在室早和室速，停地高辛，加用胺碘酮口服(50 mg q12h，1周后减为50 mg qd)和阿司匹林(50 mg qd)预防血栓治疗。治疗后患儿一般情况可，无水肿，尿量可，查体肝脏肋下3 cm、剑下3 cm，复查超声心动图，LVEF升至51%，复查动态心电图示室早及室速发作减少，带药出院。

当地医院随访，超声心动图示全心增大，以右房、右室增大为主，RVOT内径27 mm，LVEF 60%，三尖瓣中度反流，提示右心增大与出院前相仿，左室收缩功能改善。随访中加用倍他洛克(8.3 mg q12h)口服。

2 基因检测

住院期间经患儿父母知情同意，行家系全外显子组测序(WES)。WES检查和数据分析流程参考文献[2]。

图4显示，患儿存在亲脂蛋白-2(PKP2)基因(NM_004572)的杂合变异。PKP2基因exon12:c.2300-5T>A变异来自父亲，regSNP-intron提示影响剪接，预测为可能致病变异；exon12:c.2489+1G>A变异来自母亲，为经典±1的剪接突变，属于极强致病性变异，regSNP-intron预测影响剪接，属于功能丧失变异，MutationTaster预测为致病变异。来源于父亲的变异未在数据库中报道；来源于其母亲的变异曾在ExAc数据库中有3条杂合记录，同时为HGMD数据库已收录的致病变异。

图4 患儿PKP2基因变异Sanger测序结果

3 讨论

ARVC是一种少见的心肌病，1995年WHO[3]和2006年美国心脏病协会[4]提出的心肌病分类将其归在原发性心肌病中。ARVC在普通人群中的患病率约为1/5 000[5]。该病以男性居多，大多发生于20～50岁，<12岁起病罕见[6]。文献报道发病年龄最小为2岁[7]。近10年来我院心内科收治住院的ARVC仅占所有心肌病患儿的1%左右。本文患儿为3岁8月。

在ARVC的2010修订诊断标准中，右室游离壁心肌被纤维化替代的百分比是组织病理表现的量化指标，但由于病理的诊断价值很大程度上依赖于取标本的位置和数量[8]，而儿童病理标本的获得和活检的阳性率均较低，因此限制了其在儿童ARVC诊断中的应用。本文患儿未行病理活检。

本文患儿基因检测回报为PKP2基因突变，是编码桥粒蛋白的基因中最主要的ARVC致病基因。其父母分别携带该基因的1个杂合变异，来源于其母亲的突变位点曾被报道[9]。对其亲属进行排查显示，其父母及2位成年姐姐均无ARVC相关的表型。据报道，桥粒基因突变的外显率较低，在先证者家族中携带桥粒基因突变的亲属中，以2010修订诊断标准只有33%最终被诊断为ARVC患者[10]；此外，在先证者家族中携带所有相关基因突变的亲属中，ARVC的诊断率也仅为40%[11]。

尽管该病被命名为“右室心肌病”，但其实左室的受累也十分常见，可表现为左室形态的扩张和功能减低、下侧壁导联的T波倒置、右束支阻滞图形的室性心律失常(提示为左室来源)、MR示左室壁的延迟强化信号等[12]。本文患儿除了右室的明显受累外，也检出左室收缩功能的异常、MR左室壁延迟强化异常信号，提示合并了左室受累。有研究[13]发现左室受累甚至可早于明显右室功能异常的出现，因此将ARVC的临床表型分为3种：①经典型：单纯右室受累或右室受累更显著；②左室为主型：左室受累早而显著，右室受累轻；③双室型：两个心室同等受累。美国波士顿儿童医院分析了17年间32例ARVC病例[14]，16例为经典型，7例为左室优势型，9例为双室型，经典型患儿发生心跳骤停和室速更多，双室型患儿的起病年龄更小。由于双室受累在ARVC中的普遍性，美国及欧洲心律协会提出将该病命名为更广义的名称——致心律失常性心肌病(ACM)[15]。

基于ARVC的病理、临床表现和辅助检查，欧洲心脏病协会心包和心肌疾病国际工作组并于2010年提出了ARVC修订版诊断标准[1]：①整体或局部功能和结构改变，②心肌组织病理表现，③复极异常，④去极/传导异常，⑤心律失常(特定形态的室性早搏或室性心动过速)，⑥家族史(工作组亦指出，该标准可能不完全适用于12岁以下的儿童)。随后一系列研究对新标准在儿童中的应用进行了验证。有研究显示[16]，MR检查中所见的室壁局部运动障碍及测量的右室舒张末容积对诊断儿童ARVC具有重要意义。针对ARVC青少年心超检查的研究[17]提出，加入心尖四腔心切面右室直径和应变率的测量指标可提高心超诊断ARVC的阳性率。一项纳入了各个检查项目的研究[18]表明，在诊断儿童病例时全导联心电图、心超和MR等影像学检查的价值更大，而心电图或Holter检查显示的心律失常和心肌活检病理的阳性发现并不显著，当发现阳性病例时行基因检测十分重要。本文患儿，心超、MR和心电图的改变在其诊断中起到了重要作用，而基因检测的结果印证了临床诊断。

本文患儿起病隐匿，因咳嗽就诊，即使影像学检查和心电图、Holter已有明显异常，但患儿并无其他明显不适。因此在临床上对于怀疑心肌病变的患儿，尤其是初次发病的患儿，详细而全面的检查评估是必要的，包括家族史的采集、现病史及既往情况的询问、细致的查体、各种辅助检查的完善(包括心超、心电图、Holter、心脏MR等)，必要时可行心肌活检病理检查。此外，对于这类患儿，如有条件都应进行二代测序基因检测。

ARVC患儿一旦确诊，应禁止参加体育运动，尤其是竞技、耐力性运动；对于有家族史的健康携带者，即使尚无临床症状，亦需限制竞技性运动，体育运动可能加速ARVC临床表型的进展[19]。药物治疗包括抗心律失常药、改善心功能药物等。β受体阻滞剂可预防劳力诱发的心律失常及用于慢性心衰的治疗，可降低右室室壁应力从而延缓ARVC心肌病变的进展，因此被推荐用于所有有临床症状的患者。伴有左心衰或右心衰的患者，推荐用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂。射频消融用于无休止室速发作的患者或在大剂量药物治疗下仍频繁发作室速的患者，但无法替代ICD在预防ARVC猝死中的作用[19]。

国际工作组总结了ARVC患者发生重要心律失常事件的主要和次要危险因素，并将患者分为高危、中危和低危三级，对应发生重要心律失常事件的预测风险分别为>10%/年、(1%～10%)/年和<1%/年，其中高危患者为ICD治疗的I类指征[19]。对于治疗无反应的严重心力衰竭患者，或经ICD、消融等积极治疗仍反复发作室速/室颤的患者，心脏移植是最终的治疗选择[19]。据报道，心脏移植后的5年和10年生存率分别为81%～91%和77%，且不论是儿童还是成人ARVC患者，其生存率与非该病患者心脏移植后的生存率相似[20-22]。