儿童肺炎支原体肺炎合并黏液栓的病例对照研究

彭 力 钟礼立 黄 振 黎 燕 张 兵

肺炎支原体(MP)感染在全球普遍存在，在儿童中呈散发或周期流行趋势。肺炎支原体肺炎(MPP)近年来占儿童社区获得性肺炎的1/3以上[1]。大多数情况下，MMP经大环内酯类药物治疗后可有效缓解，但也有部分患儿发展为难治性MPP[2]。MPP在感染急性期严重者可形成黏液栓塞，导致炎性狭窄或闭塞[3]。据报道，难治性MPP中30%合并黏液栓形成[4]。本文回顾性纳入近年来在湖南省人民医院(我院)行纤维支气管镜检查的MPP患儿，根据是否合并黏液栓分组并比较其临床特征，探讨MPP患儿合并黏液栓的影响因素。

1 方法

1.1 MPP患儿的诊疗常规 MPP的诊断参照文献[7]，难治性MPP的诊断参考文献[8]。

确诊MPP后予阿奇霉素10 mg·kg-1·d-1，qd，首个疗程静脉滴注 5 d，其后每个疗程静脉滴注或口服3 d，疗程间隔3 d，共2～4 个疗程。起病急、发展迅速、病情重、难治性MPP，予甲泼尼龙1～2 mg·kg-1·d-1。对于炎症相关指标过高[8]及肺部影像学提示整叶致密影者，适时予甲泼尼龙冲击治疗(10～30 mg·kg-1·d-1)。

1.2 MPP患儿行纤维支气管镜检查的指征 适应证：胸部X线或CT检查显示肺不张或含气不良, 或符合难治性MPP诊断标准的患儿。禁忌证：严重心肺功能减退、严重心律紊乱、活动性大咯血、严重的出血性疾病、凝血功能损伤、严重的肺动脉高压及其他可能诱发大咯血的疾病、严重营养不良，不能耐受手术者等均为相对禁忌证。发热患儿，纤维支气管镜术前需将体温降至38℃以下。

1.3 病例纳入标准 2018 年 6月至2020年6 月在我院儿童医学中心住院、符合MPP诊断且在入院24 h内首次行纤维支气管镜检查的患儿。

1.4 病例排除标准 ①实验室检查证实合并其他细菌和(或)病毒感染所致肺部感染；②合并免疫系统疾病、哮喘、先天性心脏病、慢性肾病等基础疾病；③急性起病前1月内应用免疫抑制剂(如糖皮质激素、雷公藤多苷等)。

1.5 分组 根据纤维支气管镜镜下是否观察到黏液栓，分为无黏液栓组和黏液栓组。黏液痰栓由我院至少2名儿童呼吸介入科医生评估并一致确认。

1.6 资料截取 从病历系统中截取患儿的性别、年龄、住院时间、热程，应用大环内酯类药物、糖皮质激素类药物的情况，纤维支气管镜检查和灌洗情况，胸部X线或CT影像学报告，肺外并发症[8]发生情况，入院24 h内的实验室检查指标(外周血WBC、淋巴细胞比例、CRP、LDH、D-二聚体、ALT)。

临床肺部感染评分(CPIS)[9]：由本文作者根据患儿入院首次检测的体温、氧合状况、血WBC计数、气道分泌物、气管吸取物培养或痰培养、胸部X线(CT)片浸润影6个项目进行评分，满分12分，分值越高表示感染状况越严重。

1.7 MP相关检测 收集入院 24 h内留取的支气管肺泡灌洗液(BALF)标本，采用荧光定量PCR方法进行 MP-DNA检测，采用A2063G耐药位点突变的试剂盒(湖南圣湘生物科技有限公司)通过PCR-荧光探针法进行23S rRNA V区A2063G突变基因检测。

1.8 统计学方法 采用SPSS 24.0软件进行统计学分析。计数资料用n(%)表示，组间比较采用χ2检验；计量资料符合正态分布以xˉ±s表示，组间比较采用t检验，非正态分布资料以中位数(P25，P75)表示，组间比较采用非参数检验。MPP合并黏液栓的相关因素分析采用逐步 Logistic 回归。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 研究期间我院共2 733例MPP住院患儿，522例行纤维支气管镜检查，病例纳入排除流程见图1，390例进入本文分析，其中男 218 例、女 172 例。无黏液栓组287例，黏液栓组103例。

图1 病例纳入排除流程图

2.2 两组临床资料比较 表1显示，与无黏液栓组相比，黏液栓组的发病年龄大，热程和住院时间长，肺实变、肺外并发症、胸腔积液的比例高，CPIS评分高，血淋巴细胞计数低，CRP、LDH、D-二聚体、ALT、灌洗液MP-DNA(log10)高，差异均有统计学意义(P<0.05)。黏液栓组使用糖皮质激素治疗的比例高于无黏液栓组，起病至应用大环内酯类药物、纤维支气管镜灌洗、全身糖皮质激素使用时间均长于无黏液栓组，行≥2次支气管肺泡灌洗治疗的比例高于无黏液栓组，差异均有统计学意义。

两组MPP患儿治疗后均好转出院。

2.3 MPP黏液栓塞相关因素的logistics回归分析 将表1中两组比较差异有统计学意义的指标，其中肺实变(未发生=0，发生=1)、胸腔积液(未发生=0，发生=1)、肺外并发症(未发生=0，发生=1)、是否使用激素(未使用=0，使用=1)为二分类变量，行多因素Logistic回归分析，结果显示，肺泡灌洗液MP-DNA拷贝数(OR=4.35， 95%CI：1.66～11.38，P=0.003)、起病至使用糖皮质激素类药物时间(OR=3.70， 95%CI：1.42～9.64，P=0.007)与 MPP黏液栓形成有相关性。

表1 无黏液栓组和黏液栓组MPP患儿的临床资料比较[n(%)]

3 讨论

支气管黏液栓是由于炎症、出血、坏死物和气道黏蛋白的异常分泌使得黏液堆积及清除障碍而形成[5]。合并黏液栓的MPP患者病情进展迅速，可引起支气管扩张、闭塞性支气管炎甚至急性呼吸衰竭[6]。

本研究纳入 390 例行纤维支气管镜检查的MPP 患儿，镜下可见黏液栓者占26.4%。黏液栓组患儿年龄大于无黏液栓组，推测可能与年长儿童免疫系统更完善，因此免疫受损更严重有关[10]。与无黏液栓组相比，黏液栓组热程、住院时间长，肺实变、合并胸腔积液、肺外并发症比例高，CPIS评分高，提示有支气管黏液栓的患儿病情更为严重。这可能是因为在黏液栓组患儿中，MP侵犯呼吸道黏膜后出现更为严重和持久的炎症反应和变态反应，导致黏液栓形成并堵塞气道，引起呼吸功能下降，从而加重病情。与无黏液栓组相比，黏液栓组外周血淋巴细胞计数减少，肺泡灌洗液MP-DNA、CRP、LDH升高，提示黏液栓组患儿机体免疫功能下降更明显，炎症反应更严重。有文献报道，肺泡灌洗液MP-DNA载量数值越高，提示病情越严重[11]。本研究还显示，黏液栓组D-二聚体平均水平高于无黏液栓组。有研究显示，凝血功能紊乱是MPP黏液栓形成的原因之一[12]。

大环内酯类抗菌药目前仍然是MPP患儿的首选药物，本研究MPP患儿均使用了阿奇霉素治疗，但黏液栓组阿奇霉素使用时间较无黏液栓组明显延长。近年出现较多MP对大环内酯类药物耐药的报道[13]。23S rRNA V区A2063G突变位点是MP耐药基因的主要突变位点，在对大环内酯类药物耐药的MP感染人群中检出率高达95%[14]。本研究中该突变的阳性率在两组间差异无统计学意义。MP的致病机制除直接损害外还有免疫损伤，糖皮质激素是当前最为有效的抗炎药物[15]。本研究中，黏液栓组从起病至使用糖皮质激素、纤维支气管镜检查和灌洗治疗的时间均晚于无黏液栓组。进一步行Logistic回归分析显示，肺泡灌洗液MP-DNA载量、起病至使用糖皮质激素时间与黏液栓形成存在相关性，表明MP-DNA拷贝数高、病情严重的MPP儿童更需要早期进行糖皮质激素治疗。

综上所述，有黏液栓形成的MPP患儿临床表现更严重。临床上对于发热时间长，炎症感染指标、MP-DNA载量、CPIS临床评分高的患儿应及早使用糖皮质激素并进行有效肺泡灌洗治疗，以防止黏液栓的形成。