2012-2018年宁波市鄞州区HIV阳性患者梅毒感染及影响转归的相关因素

徐 超 马启超 陶勇峰 林丽萍 王红霞 毕海青

宁波市鄞州区第二医院皮肤科，浙江宁波，315100

梅毒与艾滋病病毒(HIV)感染是呈现特定人群的慢性传染性性传播疾病，彼此之间具有相互影响、共同增长的流行病学特点，一方面梅毒可以通过多种不同机制影响并促进HIV的传播，同时梅毒螺旋体的持续存在与HIV的耐药性、变异性及病毒载量的一过性增高也可能存在某些相关的联系[1]，相反另一方面HIV感染在一定程度上也可能改变梅毒的临床表现及血清学检验结果，并导致梅毒的治疗失败和复发[2]。因此了解HIV患者的梅毒感染情况，探讨其相关影响因素，对于有效的治疗和控制梅毒和HIV的流行具有重要的意义。故收集2012-2018年本院诊治的HIV阳性的梅毒感染病例进行回顾性分析，报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象及来源 研究对象来自宁波市鄞州区第二医院皮肤科，经本院初筛HIV抗体阳性，并由宁波市鄞州区疾病控制中心确证试验，确诊HIV抗体检测阳性，其中合并梅毒感染患者，需血清甲苯胺红不需加热血清试验(toluidine red unheated serum test, TRUST)稀释、梅毒螺旋体颗粒凝胶试验(treponemapallidum particle agglutination test, TPPA)检测同时阳性，拥有完整临床资料和随访记录，并排除曾接受正规驱梅治疗、神经梅毒、CD4+T细胞计数<50个/μL者。本研究方案通过了本院伦理委员会审查，所有患者均知情同意并自愿参与调查，签署知情同意书。

1.2 方法 由本院统一培训的性病门诊医师，通过问卷调查法和东软医疗信息管理系统(Neusoft Hospital information system)收集2012-2018年间在我院皮肤性病门诊就诊并常规联合检测梅毒及HIV感染患者的临床资料，问卷调查内容包括年龄、性别、婚姻状况、文化程度、职业、输血史、性病史、有无不安全注射史(指通过没有严格消毒的针具注射而使被注射者有可能感染)、是否经过HAART治疗(高效抗逆转录病毒治疗：通过三种或三种以上的抗病毒药物联合治疗艾滋病)等，纳入调查的对象均赋予统一编号，并提供姓名、手机号码、复查等信息，所有患者信息和结果均严格保密。所有梅毒合并HIV阳性患者，按照《性传播疾病临床治疗与防治指南》建议对一期、二期及隐性梅毒合并HIV感染者推荐使用在排除神经梅毒后的治疗方案给予规则驱梅治疗：苄星青霉素240万U，分两次臀部肌肉注射，每周1次，共3次，青霉素过敏者给予头孢曲松钠1.0 g/d，连续14天或盐酸多西环素片100 mg，一日两次口服，首次剂量加倍，连续30天。所有HIV合并梅毒患者均建议在治疗3、6、9、12、18、24个月后，复查TRUST稀释滴度，连续两次检测的结果都是阴性，即可认为血清学治愈，跟踪2年。

1.3 统计学方法 所有资料建立数据库，采用SPSS 24.0统计软件进行数据分析，计数资料以百分率表示，单因素和多因素logistic回归，以及采用Kaplan-Meier计算预后转阴率，用Log-Rank法进行单因素转阴率曲线显著性检验比较分析，有统计学意义后应用Cox回归模型进行多因素分析，确立影响预后的独立因素，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口学特征 480例HIV患者中，男262例，女218例；≤20岁47例，21～30岁157例，31～40岁201例，41～50岁53例，51～60岁13例，≥61岁9例；文化程度小学以下25例，初中105例，高中184例，大专及以上166例；未婚183例，已婚153例，离异123例,丧偶21例；农民49例，商人47例，公务员43例，外来务工者44例，学生151例，自由职业者41例，无业46例，其他59例；城市368例，农村112例。120例HIV阳性梅毒患者中，由于个别组别人数过少与相邻组合并计算，男72例，女48例；年龄≤20岁11例，21～30岁54例，31～40岁39例，≥41岁16例。在6年间实际共调查497例，其中6例拒绝回答问题并参与，11例失访，未连续到2年，无论拒绝人群还是失访人群在一般人口学特征上与调查人群对比均无统计学意义。

2.2 HIV感染者中梅毒感染情况及相关因素

2.2.1 HIV感染者中梅毒感染情况 确诊梅毒感染比例为25%，其中不同性别(男27.5%，女22.0%)，不同年龄(≤20岁23.4%，21～30岁34.3%，31～40岁19.4%，41～50岁20.8%，51～60岁23.1%，≥61岁22.2%)，不同文化程度(小学以下24.0%，初中24.8%，高中25.0%，大专及以上25.3%)，不同职业(农民24.5%，商人25.5%，公务员25.6%，外来务工者22.7%，学生25.2%，自由职业者24.4%，无业26.1%，其他25.4%)，居住地(城市26.6%，农村19.6%)，输血史(无25.1%，有24.7%)，既往性病史(无25.6%，有24.7%)，传播途径(同性48.2%，异性13.0%)，性伴数(≤1人16.7%，≥2人42.3%)，不安全注射史(无15.0%，有41.7%)，HAART治疗(无25.9%，有23.1%)。

2.2.2 梅毒感染的相关因素(单因素和多因素logistic回归分析) 单因素：梅毒感染(因变量)与性别、年龄、婚姻状况、传播途径、性伴人数、不安全注射史以及有无HAART治疗(自变量)之间的差异有统计学意义(P<0.05)，而与文化程度、职业、居住地、是否有输血史、既往有无性病史以及CD4+T计数之间无统计学意义(P>0.05)。多因素：以是否感染梅毒作为因变量，性别、年龄、婚姻状况、传播途径、性伴人数、不安全注射史及有无HAART治疗等单因素logistic回归分析有显著性差异的作为自变量进行二分类logistic回归分析，结果显示：年龄、传播途径、性伴人数、不安全注射史以及有无HAART治疗与梅毒感染在回归模型中有统计学意义(P<0.05)，性别与婚姻状况则无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3 HIV阳性的梅毒患者治疗转归情况及相关因素

2.3.1 HIV阳性的梅毒患者治疗转归情况 规律驱梅治疗后，患者平均转阴时间最短14个月，最长22个月，随访24个月累积转阴比例最低9.3%，最高45.1%。

2.3.2 梅毒治疗转归的相关因素(Kaplan-Meier单因素和多因素Cox回归分析) 以病程随访月为时间，梅毒转阴为状态，定义事件单值为1，用Kaplan-Meier分析协变量各因子的生存曲线。结果显示：性伴人数、不安全注射史、有无HAART治疗、CD4+T计数、梅毒分期、初始滴度和临床用药成为HIV阳性的梅毒患者临床治疗效果的影响因素，有统计学差异(P<0.05)，而性别、年龄及传播途径则与之无统计学差异(P>0.05)。在单因素分析基础上有统计学意义的变量进行多因素COX回归分析，结果显示：性伴人数、不安全注射史、CD4+T计数、初始滴度和临床用药在回归模型中有统计学差异(P<0.05)，成为HIV阳性的梅毒患者治疗转归的独立预后因素。见表2。

表2 HIV阳性患者梅毒转归相关影响因素的Cox回归分析

3 讨论

近年来研究结果表明，早期梅毒螺旋体感染后形成外生殖器部位的局部溃烂，直接破坏了皮肤的完整性，间接损伤了黏膜的天然屏障功能[3]，同时溃疡造成的局部炎症反应会引发CD4+单一核细胞大规模聚集，并且释放出相关炎症刺激因子加速HIV病毒的进入和传播，导致短暂而轻微的病毒血症反应以及机体免疫功能的持续下降[4]，梅毒螺旋体还可以上调这些免疫细胞表面的CCR5受体的表达，而这种受体也是HIV感染的主要辅助性受体[5,6]，因此就更有利于HIV病毒破坏人体CD4+T淋巴细胞为主的细胞免疫体系，致使Th1/Th2/Treg细胞平衡进一步失调，引起慢性持续性的免疫激活效应，对梅毒螺旋体的自然免疫清除机制产生一定的影响[7,8]。

研究表明HIV合并梅毒感染率呈现逐年增高的趋势，本组研究HIV阳性患者梅毒感染率为25%，远低于袁珍珍等[9]研究HIV合并梅毒感染的占比(47.2%)，与文献相同的都是男性明显多于女性，发病年龄偏年轻化以21～30岁人群梅毒感染率偏高，同时，logistic回归结果显示：年轻化、同性、性伴人数多、存在不安全注射史以及未经过HAART治疗均为梅毒感染的危险因素，与其感染概率存在一定的相关性，可能是由于本院地处高教园区，学生群体中涵盖了大部分男男性行为者(MSM)所致，因为这部分人群缺乏自我规范行为和防范意识，是艾滋病性病流行的高危人群[10]；相比于HIV阴性，本研究HIV阳性梅毒患者转阴率略低为34.2%，而转阴时间的平均值略长为14～22个月之间，累积转阴比例男性低于女性，Cox回归结果发现随着病程延长，性伴人数过多、有不安全注射史、CD4+T计数、初始滴度和临床用药成为梅毒转归的关键性因素，与Kim等[11]研究有所不同，Kim认为HIV感染的早期梅毒转阴率不高，CD4+细胞数却与梅毒治疗失败无关。本研究梅毒分期、有无HAART治疗在多因素Cox回归模型中没有统计学意义。但Li等[12]报道在HIV阴性梅毒患者不同分期的治愈率是有明显差异的，即分期越早治疗后转阴率越高，因此推测HIV感染有可能改变梅毒的自然病程，可致一期梅毒无临床症状，或在诊断时同时出现一期和二期的表现，导致一期样本量减少有关，同时Adolf等[13]也有研究表明HIV阳性会导致梅毒滴度偏高，同时也容易发生血清抵抗，驱梅治疗后滴度下降延迟或失败，同HIV阴性患者相比，梅毒复发的风险更高。随着病程的进展，梅毒转阴率在12个月后是逐渐提高的，尤其是免疫系统相对受损较小的CD4+T计数>500个/μL的患者，与以往文献一致在治疗后的血清学阴转成功率与HIV阴性者的差别仅在于滴度下降延迟而已[14]。梅毒治疗用药非青霉素疗法失败率较高，但青霉素疗法存在产生耐药性的可能，因此还需要更多的临床研究和观察。

综上所述，梅毒和HIV感染确实存在着不同程度的相互影响，因此这就要求临床医护人员高度重视，充分了解二者感染的复杂性、多样性，积极预防，早期发现并治疗梅毒有助于防范HIV的传播，同时对高危人群进行联合检测，对共感染的患者进行更加严密的随访，开展必要的梅毒、HIV疾病知识的宣传教育，积极探索切实有效的防治方法具有重要的临床意义。