75例儿童重症药疹临床分析

何振丹 肖异珠

重庆医科大学附属儿童医院皮肤科，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，儿童发育疾病研究教育部重点实验室，儿科学重庆市重点实验室，重庆，400014

药疹是药物通过多种途径进入人体后引起的皮肤黏膜炎症反应。多种药物都可引起药疹，其中抗生素类、解热镇痛类、抗癫痫类为三大主要致敏药物。重症药疹是药疹中较严重的类型，包括：重症多形红斑型药疹(Stevens-Johnson syndrome, SJS)、中毒性表皮坏死松解型药疹(toxic epidermal necrolysis, TEN)、剥脱性皮炎型药疹(exfoliative dermatitis, ED)、药物超敏反应综合征(drug hypersensitivity syndrome, DHS)、泛发性大疱性固定性药疹(generalized bullous fixed drug eruptions, GBFDE)等几种类型。据报道SJS的发病率为1/106～6/106，TEN发病率为0.4/106～1.8/106，癫痫患者患有DHS的概率估计约为0.1/104～1/104；国外文献报道SJS的死亡率高达9%，TEN死亡率高达20%～30%，抗惊厥药物相关的DHS死亡率估计已达10%[1-3]。

目前重症药疹的主要治疗方式包括:停止使用可疑致敏药物、早期足量使用糖皮质激素、及时的支持治疗以及并发症的管理等。除糖皮质激素外，环磷酰胺、环孢素A、静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)、生物制剂等也是重要的治疗措施[4-6]。为了对该类疾病有进一步认识，现将我院2012年1月至2018年2月期间75例儿童重症药疹患者进行回顾性分析，通过对于该类疾病临床资料的研究，为临床工作提供有力的理论依据。

1 材料与方法

1.1 临床资料 我院2012年1月至2018年2月就诊的75例儿童重症药疹患者。分型标准参照赵辨主编的中国临床皮肤病学第3版[7]。疗效判断标准：痊愈指患儿所有临床指标全面恢复正常，皮损消退，遗留有色素沉着；好转指原有皮损基本结痂，无新发皮疹，重要实验室指标基本正常；死亡指生命体征消失。

1.2 统计学方法 回顾性调查2012年1月至2018年2月我院75例儿童重症药疹患者的临床资料，使用Excel软件建立75例儿童重症药疹患儿数据库，所有数据均采用SPSS 20.0软件包进行统计学分析，采用(均数±标准差)的方式表示，各均数之间若方差齐同，采用单因素方差分析，如方差不齐，采用多样本比较的秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 发病年龄：平均发病年龄6.06±3.29岁，发病年龄范围在1个月18天～16岁11个月。其中婴儿期13例(17.33%)，1～3岁11例(14.67%)，3～6岁13例(17.33%)，6～12岁33例(44.00%)，12～18岁5例(6.67%)，其好发年龄为6～12岁。男45例(60.00%)，女30例(40.00%)，男∶女=1.5∶1，男性比例稍高于女性，见表1。

表1 重症药疹患者的年龄及性别

2.2 疾病类型与致敏药物 75例重症药疹中，SJS为44例(58.60%)，TEN为11例(14.60%)，DHS为20例(26.60%)，SJS所占比重最大。各类型药疹中，抗生素类药物引起药疹比例最大占44.00%，其次为抗癫痫类药物及解热镇痛类药物，见表2。

表2 致敏药物分类

2.3 潜伏期 所有75例重症药疹患儿用药后潜伏期明确者有38例，其中SJS 24例，TEN 5例，DHS 8例，平均潜伏期为(11.02±10.2)天，SJS潜伏期为(5.75±4.5)天，TEN为(14.60±9.9)天，DHS为(24.75±9.8)天，三组差异有统计学意义(H=19.468，P<0.05)。SJS以及TEN之间有统计学差异(u=18.5，P<0.05)，SJS与DHS相比差异有统计学意义(u=4.500，P<0.001)，TEN与DHS之间无统计学差异(u=7.500，P>0.05)，TEN及DHS潜伏期较长。

2.4 临床表现与实验室检查 重症药疹可累及黏膜(口腔、眼、外生殖器等)，其中TEN累及黏膜占100%，SJS累及黏膜占100%，DHS累及黏膜占10%，DHS发热占100%，TEN发热占100%，SJS发热占49.33%。

75例重症药疹患儿中，发现白细胞增多55例(73.33%)，电解质异常47例(62.7%)，肝功能异常47例(62.7%)，C反应蛋白升高47例(62.7%)，粪便隐血23例(30.67%)，嗜酸粒细胞增多15例(20%)，低蛋白14例(18.7%)，心肌酶谱异常6例(8%)，尿蛋白阳性6例(8%)，肾功能异常4例(5.33%)，见表3。

表3 各型药疹实验室检查结果 例(%)

2.5 治疗方式及预后 75例重症药疹患儿根据皮肤黏膜表现、脏器受累情况以及全身症状等予以相应治疗，其中有72例皆采用系统糖皮质激素(甲基强的松龙)治疗，部分患儿加用IVIG、肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂(益赛普)治疗。按其系统治疗方式不同，分为单用糖皮质激素治疗组、糖皮质激素+IVIG治疗组、糖皮质激素+IVIG+TNF-α抑制剂治疗组，三组平均住院时间分别为(10.81±4.43)天、(14.17±8.50)天、(21.20±11.82)天。三组治疗方式住院时间，差异有统计学意义(H=7.354，P<0.05)。单用糖皮质激素治疗组、糖皮质激素+IVIG治疗组住院时间相比差异无统计学意义(u=382.5，P>0.05)；糖皮质激素+IVIG治疗组、糖皮质激素+IVIG +TNF-α抑制剂治疗组住院时间相比差异无统计学意义(u=58.5，P>0.05)；单用糖皮质激素治疗组、糖皮质激素+IVIG +TNF-α抑制剂治疗组，差异有统计学意义(u=22.50，P<0.05)，后者住院时间更长。见表4。通过一般支持治疗以及相应的系统治疗，除死亡患儿外，其余患儿均没有遗留明显后遗症情况。

表4 不同治疗方式住院天数

3 讨论

重症药疹包括SJS、TEN、DHS、ED等几种临床类型，各型药疹的发病机制、临床表现以及预后都各不相同。本文就我院近6年儿童重症药疹回顾性研究发现，其好发年龄段为6～12岁；男45例(60%)，女30例(40%)，男∶女=1.5∶1，男性稍高于女性，与Choon等报道一致[8]。

本研究的重症药疹病例中，SJS有44例(58%)，TEN有11例(15%)，DHS有20例(27%)，SJS所占比重最大。引起重症药疹的致敏药物中，抗生素类药物比例最大为44.00%，其中β-内酰胺类抗生素所占比例最多。抗生素成为重症药疹主要致敏药物，与儿童易患上呼吸道感染且广泛使用抗生素有关。加强抗生素的管理，避免抗生素滥用，对降低抗生素所致重症药疹发生率有重要的临床意义。但当患儿本身有严重感染，同时又出现药疹时，对抗生素的选择显得尤为重要，既要有效对抗感染又要避免致敏药物的使用，这也为临床工作带来极大挑战。

各个类型重症药疹之间潜伏期进行统计学分析，SJS与TEN、DHS相比差异有统计学意义，DHS及TEN潜伏期较长，与成人报道类似[8]。DHS早期存在以淋巴细胞以及IgG抗体减少为特征的免疫抑制，抑制了药物特异性T细胞的活化，使其发病更晚，潜伏期较长。

所有重症药疹患儿发热、黏膜损害以及实验室指标提示，患儿发热占90.66%，主要为TEN以及DHS。黏膜损害TEN以及SJS患儿受累最重占100%，肝脏损害DHS表现最显著占100%，与既往报道一致[9]。重症药疹患儿系统治疗包括单用糖皮质激素治疗、糖皮质激素+IVIG治疗、糖皮质激素+IVIG+TNF-α抑制剂治疗，对各组治疗方式的平均住院时间以及死亡率进行统计学分析发现，糖皮质激素联合IVIG以及TNF-α抑制剂治疗组住院天数较长，死亡率较高。这可能与选择该种治疗方式的患儿皮损广泛、全身症状更重有关，因此住院时间长，死亡率高。

对于重症药疹患儿而言，适时监控病情变化、早期予以足量糖皮质激素是治疗的关键[10]。儿童冲击治疗剂量甲泼尼龙可至15～30 mg/(kg·d)，3～5天后根据情况调整剂量，强调早期足量糖皮质激素治疗更有意义。

丙种球蛋白可调节免疫，其含有Fas可阻抑Fas-FasL反应，阻止重症药疹进展[11]，因此与激素联用可能会提高疗效，推荐剂量为200～400 mg/kg[12]，有报道认为当IVIG的剂量为2.8 g/kg，甚至高达4 g/kg时，对于预后有好处。Huang等[13]对IVIG治疗药疹的疗效进行了荟萃分析，他们发现大剂量IVIG治疗的患者死亡率明显低于低剂量IVIG组。但也有研究表明糖皮质激素联合IVIG对于降低住院时间改善预后与单用糖皮质激素无明显差异，考虑样本量较小，且病情较重，所有没有显示出明显统计学差异[14]。本研究发现糖皮质激素联合IVIG治疗与单用糖皮质激素治疗组相比住院天数以及死亡率没有下降，可能与我们使用剂量较小，且患儿病情较重有关。在以后重症药疹的治疗中，是否应考虑予以大剂量IVIG治疗，可能会获得更满意的疗效。

TNF-α抑制剂是当前治疗重症药疹的一个新兴药物，有研究报告表明SJS/TEN予以英夫利昔单抗或依那西普治疗后有明显疗效[15-19]。TNF-α由巨噬细胞、淋巴细胞等免疫细胞分泌，在重症药疹患者的疱液、血液以及皮损中可检测出大量TNF-α分泌，且创伤越大，含量越多[20]。TNF-α抑制剂可阻断TNF-α与其受体的结合，相应阻止了下游炎症的发生。益赛普是TNF-α抑制剂中的一种，目前推荐剂量为0.8 mg/(kg·w)，间隔3～4天一次。本研究中仅有5例患儿在疾病后期，出现大面积表皮剥脱后才加用益赛普，未能减少住院天数及降低死亡率。因此对于重症药疹患儿应考虑早期使用TNF-α抑制剂治疗，或可提高疗效。

儿童的重症药疹起病急，发展迅速，并发症严重，死亡率高。因此，在临床工作中，应尽早明确诊断、停止使用可疑致敏药物、及时有效治疗，实时监控并发症。从而尽快阻止病情进展，预防各种并发症的发生，降低死亡率，最终达到治愈的目标。临床对于重症药疹儿童的有效治疗方案有待更多研究。