IPAF患者的临床特点及预后分析

赵丽红，蒋 萍

（天津市第一中心医院呼吸与危重症医学科，天津 300192）

间质性肺炎（interstitial pneumonia）是一种肺部弥漫性炎症和或纤维化的疾病。间质性肺炎可由多种原因引起，比如环境暴露、药物毒物或免疫系统疾病，也可以是特发性的。多个研究表明，结缔组织疾病合并发间质性肺炎（CTD-ILD）预后优于特发性间质性肺炎[1，2]。临床研究发现，以间质性肺炎作为隐匿性CTD 的首发甚至唯一表现也并非少见。有一些间质性肺炎患者，伴有自身免疫特征，但临床症状及血清学检查结果不能诊断为特定的结缔组织疾病类型，称为未分化结缔组织疾病（UCTD）[3]或肺优势结缔组织疾病（LCTD）[4]或免疫特征的肺间质纤维化[5]。2015 年，欧洲呼吸病学会和美国胸科学会将此类疾病命名为具有自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）[6]，并从临床表现、血清学及肺形态学三个方面制定了诊断标准。该标准统一了对该疾病的认识，为将来开展相关的进一步前瞻性研究提供了基础。因此，深入认识IPAF 的临床特征，进行早期诊断和治疗，可避免发展为多脏器受累的特定CTD，从而减轻患者的痛苦和经济负担。鉴于IPAF 临床表现复杂，缺乏特异性，容易漏诊及误诊。现对2012 年1 月～2017 年1 月在天津市第一中心医院呼吸科治疗的41 例符合IPAF 诊断的患者的临床特点进行归纳，并进行随访，为评估及改善患者预后提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012 年1 月～2017 年1 月天津市第一中心医院收治的具有自身免疫特征的间质性肺炎患者41 例作为研究对象。纳入标准：均符合2015 年欧洲呼吸病学会和美国胸科学会命名的具有自身免疫特征的间质性肺炎[6]的诊断标准。排除标准：①特发性肺间质纤维化；②药物或职业相关的肺纤维化；③结缔组织疾病继发的肺间质纤维化；④急性间质性肺炎；⑤ANCA 阳性血管炎；⑥心肾功能不全继发的间质性改变；⑦合并哮喘；⑧合并肺癌。

1.2 方法 通过查阅病案收集临床资料：包括性别、年龄、吸烟史、临床症状、血清学包括抗核抗体（ANA）、类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（ACCP）、抗干燥综合征抗体A 抗体（SSA）、抗干燥综合征抗体B 抗体（SSB）、抗核糖核蛋白抗体（nRNP）、抗Smith 抗原抗体、抗硬皮病抗原70 抗体（Scl-70）、抗tRNA 合成酶抗体（Jo-1）、抗着丝点抗体（CENPB）、抗双链DNA 抗体（dsDNA）、抗核小体抗体、抗组蛋白抗体、抗核糖体P 蛋白抗体、血沉、C反应蛋白（CRP）。胸部高分辨CT、肺功能（DLCO/预计值、TLC/预计值、FEV1/预计值、FVC/预计值）、超声心动图估测静息状态的肺动脉收缩压，其值＞30 mmHg 判定为肺动脉高压。随访中位时间36 个月，观察发展为特定结缔组织疾病及治疗预后情况。根据患者预后将其分为死亡组和非死亡组，比较死亡组与非死亡组的年龄、性别、吸烟史、临床表现、血清学、影像学特点及肺功能差异，分析患者死亡的独立危险因素。

1.3 统计学方法 采用SPSS 25.0 统计软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料采用（）表示，组间比较行t检验；不符合正态分布的计量资料采用[M（P25，P75）]表示；计数资料用（n，%）表示，行χ2检验或Fisher 确切概率法检验；预后不良的危险因素采用二元Logistic 回归分析。双侧显著性水平α=0.05，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况 41 例患者中女31 例，男10 例，女男比例为3.1∶1，发病时平均年龄（64.00±11.00）岁，有吸烟史患者17 例，吸烟指数中位数300 支/年。

2.2 临床表现 活动后喘息38 例、咳嗽37 例、咳痰24 例、发热17 例、晨僵12 例、关节肿痛10 例、雷诺现象6 例、口干13 例、眼干（经眼科检查符合干眼症）9 例、技工手3 例、皮疹3 例，其中活动后喘息、咳嗽、口干、晨僵、关节肿痛、眼干发生率高。

2.3 血清学特征 患者抗核抗体滴度＞1∶100 者37例，抗SSA 10 例，类风湿因子（RF）升高大于2 倍上限6 例，ACCP 升高4 例，抗dsDNA 阳性4 例，抗Smith 抗体阳性3 例，抗核糖核蛋白抗体（RNP）阳性5 例，抗硬皮病抗原70（scl-70）抗体阳性4 例，抗Jo-1 抗体阳性2 例，抗着丝点抗体（CENPB）阳性2例。血沉升高35 例，C 反应蛋白升高23 例。抗核抗体、抗SSA、类风湿因子阳性率较高。

2.4 胸部影像学特征 患者胸部高分辨CT 表现为网格影24 例，磨玻璃影30 例，蜂窝影7 例，实变影13例，小叶间隔增厚31 例，牵拉性支气管扩张13 例，纵膈淋巴结增大17 例，胸膜增厚9 例，胸腔积液3例。经2 位临床医师和2 位放射科医师确定影像学分型，其中NSIP 24 例，COP 3 例，NSIP+COP 7 例，UIP 7 例，LIP 2 例，其中2 例COP 经皮肺活检病理证实，1 例NSIP 经支气管镜肺活检病理证实。胸部高分辨CT 表现分型以NSIP 为主。

2.5 肺功能 共30 例患者完成肺功能检查，弥散功能DLCO/预计值（38.50%±15.90%），TLC（61.20%±12.40%），FEV1/预计值（68.40%±18.90%），FVC/预计值（66.60%±15.40%）。患者肺功能以弥散功能降低为主，伴限制功能减低，通气功能也有不同程度下降。

2.6 治疗和预后 随访中位时间36 个月，进展为特定结缔组织疾病7 例，分化为类风湿性关节炎3 例，系统性红斑狼疮1 例，系统性硬化1 例，皮肌炎1例，干燥综合征1 例。

2.7 患者预后不良的危险因素分析 随访中伴有肺动脉高压16 例，死亡13 例，失访5 例。单因素分析显示，年龄、肺动脉高压、影像学分型为UIP 型为患者死亡的高风险因素，见表1；多因素Logistic 回归分析显示，影像学分型为UIP 型为患者死亡的独立危险因素，见表2。

表1 UIP、PAH 对死亡预后的影响（n，）

表1 UIP、PAH 对死亡预后的影响（n，）

注：a 为Fisher 确切概率法

表2 患者死亡的多因素Logistic 回归分析

2.8 治疗结局 41 例患者中22 例患者按照0.5～1.0 mg/kg 给予糖皮质激素治疗，13 例患者给予糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗包括硫唑嘌呤、雷公藤、羟氯喹、环孢素等，6 例患者仅给予一般支持治疗，三种方案治疗的患者总体生存率基本一致，但糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗患者的肺动脉高压发生率低于一般支持治疗患者，见表3。

表3 不同治疗方案患者肺动脉高压发生率比较（n）

3 讨论

间质性肺疾病逐年增加，结缔组织疾病继发间质性肺炎预后好于特发性间质性肺炎。IPAF 特指具有某些CTD 特征但尚不能诊断为某一种确切的CTD 的肺间质病患者。早期发现诊断IPAF，对其治疗及评估预后至关重要[7]。

本研究显示，41 例患者均符合血清学和形态学两个方面中至少一项特征，16 例符合血清学、形态学和临床表现三个方面中至少一项特征。IPAF 的发病人群以中年女性常见，年龄在60 岁左右[7，8]。本研究中女性患者比例较高，女男比例接近3∶1，与报道一致。发病年龄34～84 岁，平均年龄64 岁。

IPAF 的临床表现包括活动后喘息、咳嗽、咳痰、肺部爆裂音等间质性肺炎的特点，同时具备雷诺现象、多关节肿痛、晨僵、口干、眼干、发热、技工手、Gottron 征、指端硬化、皮疹等免疫系统疾病相关的症状。文献报道雷诺现象占40%～75%[7，8]。本研究中肺外表现以晨僵、多关节肿痛、雷诺现象、口干、眼干常见，而技工手、Gottron 征等较为少见，一方面可能由于上述体征在诊断自身免疫性疾病的特异性更强，这些体征联合血清特异性抗体，进而诊断为明确类型的结缔组织疾病；另一方面可能与呼吸科医生对技工手、Gottron 征等体征辨识度及关注度不够有关。本研究发现IPAF 患者口干、眼干也很常见，但未包含在IPAF 诊断的临床表现中，与其不易定义，诊断特异性差有关。本研究中眼干均经眼科医师检查明确为干眼症，且进一步进展为干燥综合征的可能性较大。

本研究中IPAF 的影像分型以NSIP 型比例较高，与多数文献报道一致[7-9]。NSIP 合并CTD 较特发性NSIP 常见，因此当胸部CT 表现为NSIP 时，即使缺少CTD 的肺外症状，仍应筛查并监测CTD 相关自身抗体及症状[10]，尽早发现IPAF，及时进行治疗，从而延缓疾病进展。UIP 是特发性间质性肺炎的主要类型，也见于CTD 中，尤其在类风湿性关节炎中，但UIP 型表现并非IPAF 的特征性形态学表现。因此当影像表现为UIP 型，若诊断IPAF，还需要临床表现和血清学这两方面的至少一项。

本研究随访发现患者死亡13 例。文献报道病死率的高危因素包括年龄[9，11]、肺弥散功能DLCO[9]、吸烟[7]、影像NSIP 型[11]。本研究中分析病死率的高危因素有：年龄、肺动脉高压、影像表现为UIP 型。研究发现[8]，约30%IPAF 患者伴有肺动脉高压，伴肺动脉高压者预后更差。肺血管病变是很多CTD 的常见临床表现，而至少1/3 进展型肺纤维化患者有轻到中度的肺动脉高压。当肺动脉高压的程度远较肺间质病变程度重时，要考虑潜在CTD，尤其是系统性硬化症或混合性结缔组织疾病[7]，需要进一步干预治疗，并在随访中监测肺动脉压力。本研究肺动脉高压不是患者死亡的独立危险因素，可能与本研究病例偏少有关，需要进一步扩大样本量。特发性间质性肺炎以UIP 为主要类型，其预后较NSIP 和COP 差。文献报道[9]以UIP 为表现的IPAF 生存率与UIP 相似，而以NSIP 为表现的IPAF 预后与CTDILD 相近。本研究也发现，IPAF 患者影像学表现为NSIP 型，预后相对较好。而UIP 型预后较差，是死亡的独立危险因素，可能与其出现肺血管病变和对糖皮质激素和免疫抑制剂治疗效果不佳相关。本研究中进展为特定结缔组织疾病的患者共7 例，其中3例未给予糖皮质激素或免疫抑制剂治疗，1 例单独给予糖皮质激素。糖皮质激素和免疫抑制剂的治疗对病死率未见明显改善，可能与长期免疫抑制治疗继发重症感染有关。但积极的抗炎治疗对延缓肺动脉高压的发生，延缓右心功能下降有重要作用。目前应用糖皮质激素、免疫抑制剂治疗IPAF 多按结缔组织疾病进行，其治疗剂量、疗程等没有统一标准。

综上所述，临床上对于间质性肺炎，应注意筛查结缔组织疾病相关症状及血清学情况，监测肺动脉压力及影像学，早期诊断，及时治疗，避免或延缓多系统损害，减缓疾病进程，改善预后。