血浆同型半胱氨酸与高血压关系的回顾性队列研究

王中蓉，木拉力别克·黑扎提，姚晓光，王 林，潘凤瑜，杨志康，洪 静，李南方

（1.石河子大学医学院，新疆 石河子 832000；2.新疆维吾尔自治区人民医院高血压中心/新疆高血压研究所/国家卫生健康委高血压诊疗研究重点实验室，新疆 乌鲁木齐 830001）

心血管疾病是中国致死致残的首要原因[1]，高血压是心血管疾病首要且可干预的危险因素[2]。我国≥18 岁人群中约有2.4 亿高血压患者[3]，35～75 岁的成年人中，更是近一半人口患有高血压[4]。高血压为社会带来了严重的疾病负担，因此更好地了解高血压的可调节危险因素，及早进行干预，对减轻高血压及其相关并发症带来的社会疾病负担至关重要。研究认为，血浆同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）水平增高与高血压有关，在我国大约75%的高血压患者伴有高Hcy[5]。Hcy 作为高血压发生的一种伴随生物学标记物还是作为病因促进其发生发展，目前各研究结果并不一致。部分研究表明血浆Hcy 水平与血压及高血压患病率之间存在独立相关性。Hcy 升高会导致收缩压、舒张压和高血压患病率的增加[6]。另有研究显示，在校正年龄、性别及其他危险因素后，基线Hcy 水平与高血压发生及血压进展无关[7]。而有研究利用孟德尔随机化分析显示Hcy 更有可能是作为一个伴随的生物学标志物而不是导致血压升高的原因[8]。基于此，本研究选择2014 年我中心于新疆额敏县通过多级分层随机抽样方法获得的研究人群，对基线非高血压人群随访5 年，以回顾性队列研究的形式探讨Hcy 与高血压的关系，为高血压防控提供科学的数据支撑。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014 年1 月～12 月我中心于新疆额敏县通过多级分层随机抽样法获得的年龄≥15 岁人群，首先将额敏县按照生产生活方式及经济来源划分成城区、农区和牧区，随后利用简单随机抽样的方法，分别随机抽取2 个街区、2 个乡镇及2 个牧场，再此基础上分别随机选取2 个社区、2 个村庄、2 个牧业队，根据政府家庭登记在册的人员名单，从中随机选择一定数量的居民作为调查对象[9]。对2014 年非高血压人群按照基线Hcy 浓度三分位分为T1（Hcy≤10.18 μmol/L）、T2（Hcy 在10.19～13.66 μmol/L）、T3（Hcy≥13.67 μmol/L）三组，从2016 年～2019 年，随访三组人群高血压发生情况。纳入标准：①年龄≥15 岁；②居住时间超过6 个月的常驻居民。排除标准：①肾功能不全、恶性贫血、恶性肿瘤患者、孕妇及在过去1 个月内服用过抗惊厥药物、抗结核药物、避孕药、多巴胺药物及叶酸和/或维生素B12补充剂者；②基线调查时高血压患者（收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg 和/或明确诊断高血压服用降压药物者）；③既往心功能不全、心肌梗死病史；④基线Hcy 数据不完整者及一次均未随访成功者。最终纳入1352 人。

1.2 方法

1.2.1 基线问卷调查及体格检查 人口学特征（姓名、性别、年龄、民族、婚姻状况）、社会经济学特征（文化程度）、生活方式（吸烟、饮酒）、个人疾病史及其家族史等基本信息已于2014 年由经过培训的专业调查人员使用规范化问卷完成收集。身高、体重、腰围、血压等体格测量信息也于基线调查时收集完成。

1.2.2 随访方法及指标 本研究的终点事件为新发高血压。2016 年～2019 年每年利用现场调查的方式，对该人群进行血压的测量及高血压病史的收集。对于现场未随访成功者，以入户、调取当地医院病历系统、医保局就诊记录的形式进行随访，对于以上方法失访者利用电话随访并向家属核对其有无死亡情况。血压的测量遵循美国心脏协会推荐标准，血压测量前30 min，要求所有参与者避免吸烟、饮酒、饮用含咖啡因饮料、浓茶及运动，休息至少5 min 后，取坐位裸露右上臂，由经过专业培训的护士统一使用欧姆龙HEMG1000 电子血压计进行测量，共测3次，每次测量需间隔1 min，3 次血压的平均值即为最终血压值。

1.3 实验室检测 Hcy 和叶酸的测量分别采用酶循环法和化学发光法，使用存放在新疆高血压研究所-80 ℃的冻存血，于2019 年完成测量[9]，其余生化指标如空腹血糖、血清肌酐及血脂谱，使用2014 年冻存在我中心研究所-80 ℃冰箱的血浆进行测量。由新疆维吾尔自治区人民医院检验科统一完成。

1.4 诊断标准 高血压为收缩压≥140 mmHg，和（或）舒张压≥90 mmHg，和（或）自诉既往经过内科医师明确诊断，近2 周服用降压药物者[10]。

1.5 统计学方法 使用SPSS 24.0 统计软件进行数据分析，正态性分布的连续性变量使用（）表示，三组间比较使用单因素方差分析，两两组间比较使用LSD 法；非正态性分布连续性变量使用[M（P25，P75）]表示，三组间比较使用Kruskal-Wallis H 检验。计数资料使用（%）表示，比较行χ2检验进行。绘制累积KM 曲线比较三组高血压发病风险，多因素COX 比例风险回归探讨Hcy 与高血压的关系。检验水准设定为α=0.05，以双侧P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组一般资料比较 以基线Hcy 浓度三分位分成三组，T1 组458 人，T2 组444 人，T3 组450 人。与T1 组相比，T3 组年龄较大，基线收缩压、舒张压、体重指数及血清肌酐水平较高，叶酸水平较低，男性、吸烟、饮酒、高血压家族阳性者比例较高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 三组一般资料比较[，M（P25，P75）]

表1 三组一般资料比较[，M（P25，P75）]

表1（续）

2.2 三组高血压发生情况比较 中位随访4.8 年后，基线Hcy 浓度越高，高血压发病风险越大（P＜0.05），见图1。

图1 Hcy 三分位高血压发病风险比较

2.3 Hcy 与高血压的多因素Cox 回归分析 未校正任何混杂因素的情况下，T2 组高血压发生风险是T1组的1.47 倍（95%CI：1.16～1.86），T3 是T1 的2.26 倍（95%CI：1.82～2.82）；在完全校正相关因素后，高Hcy仍是高血压的独立危险因素（T3 vs T1：HR=1.64，95%CI：1.23～2.19），Hcy 每增加5 μmol/L，高血压发病风险增加10%（95%CI：1.03～1.18），见表2。

表2 Hcy 与高血压的多因素Cox 回归分析

3 讨论

既往也有关于Hcy 与高血压关系的研究，然而其结果并不一致。Li Z 等[11]研究显示，高Hcy 与东北农村普通成年人群中男性高血压患病率有关，而在女性中与之无关。Bowman TS 等[12]对健康男性的前瞻性嵌套病例对照研究，行多因素校正后，最高五分位Hcy 组与最低组相比RR=1.63（95%CI：0.97～2.74），表明基线Hcy 水平与高血压发病风险无关。有学者认为研究设计的类型可能是影响二者关系的潜在因素，通常在回顾性研究性中Hcy 与高血压发病风险呈正相关关系，而在前瞻性研究中无关[13]。Sundstrom J 等[7]对2104 名无心脑血管病史的健康人群前瞻性随访4 年后，并未发现基线Hcy 与高血压的关系。而Wang YX 等[14]对基线血压正常者随访2 年后发现，Hcy 与高血压的发生风险接近U 型曲线关系，即低Hcy 水平也有可能增加高血压发生风险。然而北京健康管理队列研究表明[15]，高Hcy 是发生高血压的独立危险因素，第3 分位组人群高血压发生风险是最低分位组的1.27 倍（95%CI：1.03～1.56）。可见除研究设计外，地域人群的选择、民族及校正危险因素的差异，都有可能是以上结果不一致的原因。叶酸作为Hcy 代谢过程中最重要的一个影响因素，可能是以上研究结果不一致的最大原因。

新疆地处我国西北边缘，当地居民有着独特的生产生活饮食方式，他们喜好肉食及奶制食品，缺乏新鲜的蔬菜水果，因此其叶酸摄入严重不足。2014年我中心通过多级分层随机抽样方法在该地区开展的横断面调查结果显示，该地区具有典型的高Hcy低叶酸特点[9]，且目前没有任何叶酸强化措施，为本研究的实施提供了良好的环境。本研究通过对非高血压人群随访5 年，在校正年龄、吸烟、BMI 等传统高血压危险因素及叶酸后，证明高Hcy 是高血压发生的一个独立危险因素，且该关系的存在与基线血压水平无关，Vasan RS 等[16]已证明基线血压情况也是影响高血压发生的一个重要因素，因此本研究结果进一步佐证了Hcy 与高血压发生的独立关系。

叶酸作为Hcy 代谢过程中最重要的辅助因子，已经证实补充叶酸可降低Hcy 水平。每天补充0.5～5 mg 的叶酸可降低25%的Hcy[17]。中国属于低叶酸摄入国家，且目前没有任何叶酸强化或志愿补充措施，而在该地区开展叶酸强化，可能是预防高血压的有效措施。

本研究对自然非高血压人群，随访5 年，以新发高血压为结局指标，对诸多危险因素包括叶酸进行校正后，进一步证实了Hcy 与高血压的独立关系。然而，本研究亦存在着一些缺陷，回顾性队列研究的本质所得到的因果关系没有前瞻性研究有说服力，其次本文缺乏影响Hcy 代谢的一些重要指标，如维生素B12及MTHFR C677T 基因多态性等，可能会对两者的关系产生一定的影响。

综上所述，高Hcy 是高血压发生的独立危险因素，降低Hcy 可能是高血压防治的有效措施。