激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌新辅助内分泌治疗与新辅助化疗的疗效比较

郑 涛， 王 耕

激素受体阳性/HER2阴性(hormone receptor positive/HER2-negative,HR+/HER2-)乳腺癌是乳腺癌中的常见类型。在当前的诊疗手段中，内分泌治疗是HR+患者乳腺癌综合治疗中的基石。在辅助治疗中，化疗联合内分泌治疗优于单纯内分泌治疗，但HR+高表达患者辅助化疗临床获益并不明显，且耐受性低于内分泌治疗，亟需探寻新的治疗方式以提高肿瘤缓解率。St Gallen专家共识认为相比新辅助化疗，绝经后HR+/HER2-低复发风险患者更适宜行新辅助内分泌治疗[1]。但对于新辅助内分泌治疗仍存在诸多争议，其预后及敏感性预测有待更多的循证医学证据支持。本文主要探讨HR+/HER2-乳腺癌新辅助内分泌治疗和新辅助化疗的疗效，为临床决策提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年7月至2020年7月我院收治的40例接受新辅助治疗并行手术的HR+/HER2-乳腺癌患者。纳入标准：(1)女性患者，经病理确诊为HR+/HER2-原发性乳腺癌；(2)行规范乳腺癌外科手术；(3)临床分期为Ⅱ或Ⅲ期；(4)无其他系统恶性肿瘤病史；(5)无其他自身免疫性系统疾病；(6)无乳腺及胸部放射史；(7)愿意接受新辅助治疗(内分泌治疗或化疗)；(8)资料收集完整者。排除标准：(1)存在肿瘤远处转移；(2)有其他系统恶性肿瘤病史。按照治疗方式分为观察组(新辅助内分泌治疗)和对照组(新辅助化疗)各20例。两组年龄、绝经状态、病理类型以及临床分期等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较[n(%)]

1.2治疗方法

1.2.1 观察组给予来曲唑(芙瑞，恒瑞医药，批号H19991001，2.5 mg，1次/d)，或他莫昔芬(护佑，扬子江药业，批号H32021472,10 mg，2次/d)。绝经前患者推荐戈舍瑞林(诺雷得，阿斯利康制药，批号J20160052,10.8 mg，皮下注射，1次/28 d)卵巢药物去势。患者治疗28 d为1周期，共治疗4～6个周期。每4周行彩超检查评估疗效，无进展者持续服药至24周，限期行手术治疗。

1.2.2 对照组给予蒽环联合紫衫类药物化疗。表阿霉素+环磷酰胺序贯多西他赛(epirubicin+cyclophosphamide sequential docetaxel，EC-T)均按照标准剂量进行。化疗每2周期评估疗效，有效继续治疗，无效改为手术或其他治疗措施，8周期后进行手术。

1.3观察指标评价 (1)临床疗效评价：每2周期均以乳腺及腋窝淋巴结彩超为依据，参考WHO实体瘤疗效标准进行评价。客观缓解率(objective remission rate，ORR)=完全缓解(complete remission，CR)+部分缓解(partial remission,PR)/n×100%。(2)病理学指标评价：新辅助治疗前经乳腺病灶巴德粗针穿刺活检后行免疫组化检测，手术后乳腺标本行免疫组化检测。术后雌激素受体(estrogen receptor,ER)评分参考Allred评分(参考1998)。术后ER+定义为Allred评分≥3。术前内分泌预后指数(preoperative endocrine prognostic index,PEPI)评分中0分为低风险，1～3分为中等风险，≥4分为高风险。定义术前免疫组化Ki-67≥30%为高表达，<30%为低表达。治疗后降低幅度≥50%定义为明显下降，<50%为轻度下降。(3)肿瘤标志物评价：在患者新辅助治疗前后检测血清糖类抗原153(carbohydrate antigen 153,CA153)，清晨空腹采取静脉血3 ml，4 ℃，3 000 r/min离心5 min，取血清通过免疫发光法检测。(4)毒副反应评价：采用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE)评价。

2 结果

2.1两组临床疗效比较 两组ORR比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2两组治疗前后Ki-67表达情况比较 两组治疗前后Ki-67表达情况差异无统计学意义(P>0.05)。两组Ki-67变化幅度差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后Ki-67表达情况比较[n(%)]

2.3两组治疗前后血清CA153含量变化比较 新辅助治疗后两组患者血清CA153含量均较治疗前明显下降(P<0.05)，且观察组较对照组下降更为明显(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后血清CA153含量变化比较

2.4两组治疗后PEPI评分比较 观察组治疗后PEPI评分高风险率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组治疗后PEPI评分比较[n(%)]

2.5两组毒副反应发生率比较 观察组毒副反应发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 两组毒副反应发生率比较[n(%)]

3 讨论

3.1本研究显示，新辅助内分泌治疗与新辅助化疗疗效相似。2007年一项Ⅱ期随机临床试验入组了239例HR阳性的绝经患者，118例行4周期多柔比星+紫杉醇方案新辅助化疗，其余接受依西美坦或阿那曲唑新辅助内分泌治疗3个月。结果显示，两组的临床疗效、超声检查、MRI及病理CR均无明显差异，而新辅助内分泌治疗组保乳手术的比例高于新辅助化疗组，但差异无统计学意义[2]。2016年的一项荟萃分析[3]也得出类似的结论。2017年一项回顾性研究也显示新辅助化疗和新辅助内分泌治疗ER+/HER2-乳腺癌患者有相似的PR和生存率[4]。最近一项HR+/HER2-及淋巴结阳性的前瞻性随机对照研究显示，在肿瘤退缩方面新辅助化疗优于新辅助内分泌治疗[5]，与本研究结果相似。Ki-67影响细胞周期和DNA的合成，反映肿瘤细胞增殖情况，也与乳腺癌的发展及预后相关[6-7]。研究表明新辅助化疗后Ki-67水平可作为评价疗效的标志物[8]。GEICAM/2006-03研究中将95例HR+/HER2-乳腺癌患者随机分为新辅助化疗组和新辅助内分泌治疗组，亚组分析显示，Ki-67>10%患者可从新辅助化疗中获益[9]。对于Luminal B型乳腺癌Ki-67的变化值可作为无病生存率的独立预测因子，而新辅助治疗前后的Ki-67表达水平并不能单独作为乳腺癌的预后指标[10]。本研究也显示，两组在治疗前后Ki-67表达情况均无明显差异(P>0.05)，观察组Ki-67明显下降率高于对照组(P<0.05)。最新一项随机对照研究[5]显示，新辅助化疗和内分泌治疗的Ki-67下降幅度差异无统计学意义(P>0.05)，且疗效与Ki-67表达高低无关(P>0.05)，但此研究是以Ki-67为20%作为临界值，本研究中以30%作为Ki-67表达高低界限，治疗后以下降50%作为明显下降分界值。不同的文献报道中，Ki-67的临界值从10%～50%不等，这有待进一步深入研究，形成统一标准。肿瘤不同发展阶段血清肿瘤标志物会发生不同变化。因此，监测肿瘤患者血清肿瘤标志物水平可用于判断肿瘤状态，是临床诊断、疗效评估与预后预测的重要参考指标[11-12]。血清CA153常在乳腺癌中过度表达,是乳腺癌的重要标志物。杨翼鹏等[13]研究显示，CA153在新辅助内分泌治疗前后变化明显，尤其在获得临床缓解的亚组里，提示肿瘤标志物变化幅度和趋势与临床疗效相关，这与之前多数研究结论一致[14-15]。本研究也显示，两组治疗前后血清CA153含量变化均有显著差异(P<0.05)，可以预测新辅助治疗疗效和疾病进展。但不足之处在于本研究仅纳入了一种血清肿瘤标志物，敏感性稍低。一项Meta分析研究表明,与单独检测CA153比较,联合检测CA153、CA125和癌胚抗原对乳腺癌诊断效能更高[16]。

3.2本研究发现，新辅助内分泌治疗较新辅助化疗肿瘤预后无明显差异，安全性更好。P024试验[17]的多因素分析结果显示，复发及死亡的独立预后因素包括肿瘤大小、淋巴结状态、HR水平和Ki-67表达程度，研究者由此建立了PEPI。通过对其加权依据最终评分分为低、中、高风险组。PEPI评分在P024、IMPACT、POL等新辅助治疗临床研究中[17-19]得到了验证,在Z1031研究[20]中,PEPI 0分和非0分的生存分析显示,差异有统计学意义(P<0.05)。淋巴结阴性、PEPI评分为0分的患者(Ki-67低表达和HR高表达水平)无复发风险，无需进一步治疗。PEPI评分为4分或更高提示预后不良，表明治疗的反应较差，需要进一步化疗[17]。本研究发现两组治疗后PEPI评分≥4分高风险率差异有统计学意义(P<0.05)。一项Ⅱ期随机试验[2]显示新辅助内分泌治疗和新辅助化疗临床ORR相似，但新辅助化疗组不良反应较多，耐受性差。新辅助内分泌治疗的疗程建议为4～6个月[21]，耐受性较好。本研究也显示，在新辅助治疗的安全性方面，观察组有6例(30.00%)发生明显毒副反应，而对照组95.00%的患者均有不同程度的化疗毒副反应。观察组中Ⅰ度毒性所占比例为20.00%，Ⅱ度毒性比例为10.00%，主要表现为潮热、关节肌肉痛等，没有Ⅲ度以上的毒副反应，临床均不需要进行特殊处理。对照组主要表现为血液骨髓抑制、胃肠道反应、脱发等，且出现Ⅲ～Ⅳ度毒副反应，需要对症处理。

3.3由于新辅助内分泌治疗后的病理CR率一般较低，一些临床试验也在不断探索新的疗效及预后评估方法。乳腺癌基因检测已被运用于新辅助治疗。TAILORx研究[22]告诉我们，HR+、HER2-、腋窝淋巴结无转移、21基因复发评分11～25分的患者中，单纯内分泌治疗非劣于化疗联合内分泌治疗。另外，残余癌症负担(residual cancer burden，RCB)指数、循环肿瘤细胞(circulating tumor cell，CTC)以及循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)等越来越多地应用于新辅助内分泌治疗的疗效评估和预测[23-26]。当然，我们期待出现更多的循证医学证据，为HR+/HER2-乳腺癌患者精准个体化治疗提供依据。

综上所述，本研究通过不同评估手段观察HR+/HER2-乳腺癌患者新辅助内分泌治疗与新辅助化疗的疗效，结果显示多种评估方法结论趋于一致，即新辅助内分泌治疗疗效不劣于新辅助化疗，安全性明显优于新辅助化疗，值得临床推广。