代谢相关脂肪性肝病与代谢综合征相关性的研究进展

蔡联英， 王文娟， 梁运啸， 宋怀宇(综述)， 张 国(审校)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征[1]。全球范围内的人群患病率约为25%，其发病率呈逐年上升的趋势，成为世界上最常见的慢性肝脏疾病，变成了一个公共卫生挑战[2]。越来越多的证据表明，NAFLD是一组高度异质性疾病，与代谢功能障碍密切相关。国际专家小组在Gastroenterology上发布声明，提出以新命名“代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)”取代NAFLD。从流行病学角度，MAFLD群体患病率高于NAFLD。此外，MAFLD群体比NAFLD患者群体有更高的2型糖尿病、心血管疾病和慢性肾病的发病风险，且有更严重的肝脏炎症损伤和纤维化程度[3-6]。MAFLD现已成为全球最常见的慢性肝脏疾病，MAFLD不仅影响肝脏，它所带来的临床风险可延伸至肝脏以外，同时与失代偿期肝硬化和原发性肝癌的高发及其相关病死率增高和肝移植需求增加密切相关[1]，对患者生活质量的影响及其疾病负担都已超过其他慢性肝病[7]。而代谢综合征是一种相互关联代谢因子集合的一组疾病，包括肥胖、2型糖尿病、高脂血症、高血压、胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝[8]。MAFLD通常被认为是代谢综合征的肝脏表现，胰岛素抵抗被认为是MAFLD和代谢综合征的关键联系[9]。MAFLD与代谢综合征互为因果，这些代谢因子增加了2型糖尿病、与肥胖相关的脂质水平增长的动脉粥样硬化发生风险，共同促进心血管疾病、慢性肾病、肝硬化、肝脏及肝外恶性肿瘤的发病[10-12]。因此，早期预防并干预MAFLD与代谢综合征的代谢相关风险十分重要。本文对MAFLD与代谢综合征的流行病学、诊断、病理生理学机制及治疗等方面进行综述，以期为临床治疗提供参考。

1 代谢综合征与NAFLD/MAFLD的定义及诊断

1.1代谢综合征的定义与诊断 代谢综合征是一组具有中心性肥胖、血脂异常、高血压、糖尿病或葡萄糖耐量异常的综合征。目前代谢综合征的诊断多采用改良的2005年国际糖尿病联盟标准[8]，符合以下5项条件中3项及以上者诊断为代谢综合征：(1)肥胖症：腰围>90 cm(男性)，>80 cm(女性)，和(或)体质量指数(Body Mass Index,BMI)>25 kg/m2；(2)甘油三酯(triacylglycerol,TG)增高：血清TG≥1.7 mmol/L，或已诊断为高TG血症；(3)高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)降低：HDL-C<1.03 mmol/L(男性)，<1.29 mmol/L(女性)；(4)血压增高：动脉血压≥130/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或已诊断为高血压病；(5)空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)增高：FPG≥5.6 mmol/L或已诊断为2型糖尿病。

1.2NAFLD/MAFLD的诊断与MAFLD的新定义

NAFLD临床病理特征为无过量酒精摄入或其他肝损伤因素的情况下，肝细胞中脂肪过度沉积(脂肪变性)，可以分为非酒精性单纯性脂肪肝(non-alcoholic simple fatty liver,NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)及其相关肝硬化和肝细胞癌，NASH经常发展为肝纤维化[1]。排他性疾病诊断来命名与肥胖、糖尿病等代谢紊乱相关的NAFLD，过分强调饮酒及其摄入量而忽视NAFLD的代谢相关病因及异质性。2020年3月，国际脂肪肝专家小组在Gastroenterology以及JournalofHepatology上发表了MAFLD新定义共识声明[13]，将NAFLD正式更名为MAFLD。该共识明确MAFLD的诊断主要基于代谢紊乱，无需排除其他疾病，并且还可与其他肝病合并存在。如果肝活检组织学、影像学或血液生物标志物检查提示脂肪肝，同时合并超重/肥胖、2型糖尿病、存在代谢功能障碍之一，即可诊断为MAFLD(见图1)。该诊断标准降低了代谢障碍的门槛，从代谢综合征诊断的3项及以上条件改为2项及以上条件。对于肝硬化患者即使缺乏典型的脂肪性肝炎组织学表现，但若患有肥胖、糖尿病等代谢相关疾病，即可称为MAFLD肝硬化。新共识指出对于NASH及非NASH，共识认为该分类方法不能涵盖MAFLD的全部疾病谱。肝纤维化的出现是影响MAFLD患者预后的重要风险因素，而肝纤维化的程度是决定MAFLD患者全因死亡、肝病死亡、肝移植需求以及肝病并发症风险的重要指标[1，13-14]。MAFLD患者如不能得到及时控制，其病情将不断进展而出现肝硬化，甚至有发生肝硬化并发症及肝细胞癌的风险。新共识[13]认为MAFLD的疾病过程最好用活动度和纤维化程度来描述。

图1 MAFLD诊断流程图

2 NAFLD/MAFLD与代谢综合征的流行病学

随着社会经济的发展和生活方式的改变，2型糖尿病、肥胖和代谢综合征全球患病率逐年攀升，NAFLD呈现全球化流行的趋势。全球NAFLD患病率为6.3%～45.0%(中位数为25.2%)，而在肥胖人群中MAFLD的患病率升高至60%～90%[15]。而最新流行病学数据表明我国MAFLD的患病率已超过全球水平，高达29.2%，从2008—2010年的25.4%上升到2015—2018年的32.3%，其中14%～25%的MAFLD患者进展为晚期纤维化，而超重和肥胖人群中MAFLD的患病率高达52.27%[16]；据国际糖尿病联盟估计，全球大约有25%的人口患有代谢综合征，初步统计我国患病率已达20%～35%，并且患病率仍在逐年上升[17]。MAFLD与代谢综合征互为因果，最近的一项包括了81 411例患者的荟萃分析[18]亦证实，在5年的随访期内MAFLD显著增加了代谢综合征发生风险，其中高脂血症和高血糖显示出与MAFLD最密切的正相关。相反，代谢综合征也与MAFLD的发展密切相关。代谢综合征的患病率随MAFLD患者BMI升高而增加，从非肥胖人群的18%上升至肥胖MAFLD的67%，代谢综合征的存在与NASH和严重纤维化的进展风险密切相关[15，19]。研究[20]表明，如果在未来肥胖和糖尿病增长趋于稳定，预计在2016—2030年期间，MAFLD患者总数将温和增长(0～30%)。由于人口老龄化和人口增加，NASH患病率将增加15%～56%，而其病死率和终末期肝病患病率将增加一倍以上。如果肥胖和糖尿病持续以当前和历史速度增长，则MAFLD和NASH患病率预计会增加，与MAFLD和NASH相关的疾病对个人及社会的负担越来越大。

3 MAFLD与代谢综合征的关系

由于MAFLD与代谢综合征有相似的发病机制，故MAFLD与代谢综合征及其组分的发生发展必然存在密切联系。MAFLD与代谢综合征的多种特征相关联，包括肥胖、2型糖尿病、动脉粥样硬化、血脂异常和高血压，通过研究发现肝脏脂肪变本身可以通过影响胰岛素信号通路，进而促进肝脏发生胰岛素抵抗。此外，肝脏的脂肪含量与肝脏胰岛素敏感性呈线性相关，这表明肝脏脂肪变性可能在一定程度上促进代谢综合征的发生和发展，其特征是胰岛素抵抗[21]。虽然有研究显示MAFLD可独立于胰岛素抵抗和代谢综合征而发生，即并非所有的MAFLD患者都表现出代谢综合征的典型特征，但是MAFLD与代谢综合征这两种疾病状态之间仍然关系密切，不仅存在互为因果关系，而且互相充当彼此的延续或加剧因素[22-23]。轻度全身性和肝性炎症可能将MAFLD与动脉粥样硬化联系起来，肝细胞损伤、细胞因子释放和全身环境可能加剧肝损害，并通过高度氧化、全身促炎状态增加动脉粥样硬化刺激，与代谢综合征相关联，强有力的证据支持MAFLD和代谢综合征涉及共同的致病机制，这些机制与2型糖尿病、心血管疾病以及包括肝硬化和肝细胞癌在内的严重肝脏疾病的发展有关[21-22]。MAFLD是在代谢综合征发生之前发生还是需要其一种或多种疾病的存在才能发展仍存在争议[23]。

4 MAFLD与代谢综合征的病理生理学机制

MAFLD的主要发病机制是体内游离脂肪酸的增加，引发不同程度的胰岛素抵抗和持续的氧化应激。关于MAFLD致病机制，从经典的“二次打击”学说到目前的“多次打击”学说，机体内、外因素导致脂肪组织功能失调、引发肝脂肪异常沉积等都是MAFLD发生和进展的基础。随后，肝细胞内堆积的TG经过脂肪过氧化等“打击”因素导致肝炎、坏死和纤维化[1]。MAFLD发病的中心环节是脂质代谢紊乱和胰岛素抵抗，不同程度的胰岛素抵抗可以加重MAFLD的病理生理过程。机体的脂质代谢紊乱将进一步加剧基于原始病变的胰岛素抵抗。由于过多的食物摄入使体内存在过量的游离脂肪酸，而这些脂肪酸致使肝脏细胞内的线粒体出现氧化功能障碍，能量摄入和消耗之间的不平衡导致各种组织的胰岛素抵抗和肠道菌群失调，干细胞中过量游离脂肪酸的积累，导致肝细胞出现不同程度的代谢紊乱，而肝脏脂肪含量与胰岛素抵抗指数和胰岛β细胞功能密切相关；而肝脏中脂肪堆积的过程中，细胞内损伤及肝胰岛素亢进进一步加剧炎症、纤维化和致癌作用[24]。MAFLD与代谢综合征组分关系密切，胰岛素抵抗是MAFLD和代谢综合征的关键联系。研究[25]发现，肝脏脂肪变本身可以通过影响胰岛素信号通路，进而促进肝脏发生胰岛素抵抗。代谢综合征是基于中心性肥胖，进一步与脂肪因子、纤溶系统调节因子、体内部分炎症因子、游离脂肪酸和交感神经过度兴奋等因素交互作用，最终发展成为代谢综合征[23]。胰岛素抵抗被公认为是代谢综合征的病理学基础，其发生机制主要是基于多种因素，如环境因素和异常因素的多重步骤综合作用，最终产生多种代谢紊乱，是复杂遗传因素与多种环境因素共同作用而形成的。研究表明，MAFLD是代谢综合征在肝脏中的重要表现，而胰岛素抵抗则是MAFLD的始动及中心环节[3，25]。

5 MAFLD与代谢综合征的内科治疗

目前指南推荐MAFLD的首要目标为减肥和改善胰岛素抵抗，预防和治疗代谢综合征、2型糖尿病及其相关并发症，从而减轻患者负担，改善其生活质量并延长寿命；次要目标为减少肝脂肪沉积，避免因“附加打击”而导致NASH和慢加急性肝功能衰竭；对于NASH和脂肪性肝纤维化患者还需阻止肝病进展，减少肝硬化、原发性肝癌及其并发症的发生[1]。新共识声明强调，MAFLD患者应评估代谢综合征组分，并进行相应的治疗[13]，而预防和治疗代谢综合征的主要目标是预防或者延缓2型糖尿病和心血管疾病病情的进展[8]。

5.1生活方式管理 国内外MAFLD诊疗指南一致推荐改变生活方式作为治疗MAFLD及其相关炎症、纤维化的一线措施和基石[1，3]，建议所有脂肪肝患者不管是否合并超重和肥胖都需要长期坚持生活方式干预治疗，同时对于管理代谢综合征的潜在风险因素至关重要，是预防和改善代谢综合征的有效方法。这其中包括饮食调理、运动、生物钟调整、心理干预等，其目的均以减轻和控制体质量为第一要素[26]。但是至今尚未有指南推荐饮食处方或运动处方用于脂肪肝患者的常规治疗，任何饮食和运动干预措施强调长期坚持。因此，如何提高生活方式干预治疗的依从性和持续性是有效防治MAFLD及其相关疾病的重要问题。

5.2药物治疗 对于那些因预防措施和生活方式改变而未能有效减肥或充分控制代谢危险因素的MAFLD与代谢综合征患者，应根据相关指南和专家共识进行药物治疗。代谢综合征治疗主要是通过使用适当的药物来减少特定的临床风险因素，如降低血糖、血脂和高血压类药物，从而达到降低心血管疾病发病的风险[8]，相应代谢组分的管理可参照最近的相关指南。目前血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂、不饱和脂肪酸、他汀类、贝特类、二甲双胍、人胰高糖素样肽-1类似物利拉鲁肽、吡格列酮被广泛应用于治疗有关代谢相关组分，但是这些药物对患者并存的NASH特别是肝纤维化都无肯定的治疗效果。而针对NASH治疗，目前在我国广泛应用的水飞蓟素、双环醇、多烯磷脂酰胆碱、甘草酸二胺、还原性谷胱甘肽、熊去氧胆酸等在针对肝脏损伤方面显示药物安全性良好，但是对NASH及肝纤维化的治疗效果仍有待证实[1]。目前还没有公认的方法和药物来全面改善和治疗代谢综合征[3]。因此，针对MAFLD与代谢综合征患者的药物等治疗仍存在诸多挑战。

6 结语

综上所述，MAFLD对脂肪肝的重新定义，提高了临床医师对疾病的认识[27]。MAFLD是一种多系统受累的代谢性疾病，与代谢综合征、2型糖尿病等互为因果，共同促进肝硬化、原发性肝癌、心血管疾病、慢性肾病和结直肠肿瘤等肝外恶性肿瘤的高发[1，3，28]。MAFLD已成为我国肝病和代谢领域的新挑战。其治疗涉及生活方式改变、营养协调及药物治疗等多方面[1]，首先强调改变生活方式，控制其危险因素[29]，探索抑制肝病进展和(或)逆转纤维化的药物亦至关重要，其管理涉及多科室临床医师、营养师、心理专家和运动生理学家的多学科协作是未来的新型管理模式。因此，推进分层全程管理MAFLD的新模式，从而减轻MAFLD患者的负担，降低代谢性心血管疾病和肝脏相关疾病的远期不良结局，改善患者的预后。