前列腺特异性抗原相关参数在前列腺活检策略中的价值：单中心回顾性研究

黄桂海， 李 钻， 农德勇， 李 伟

前列腺活检是诊断前列腺癌的“金标准”。前列腺活检可提供前列腺癌的重要病理特征，包括病理分级、Gleason评分。6针法和12针法活检是临床上常用的两种穿刺方案。国内有学者指出12针法的前列腺癌检出率高于6针法[1]，然而一项前瞻性随机试验显示，6针法和12针法活检的穿刺阳性率并无显著差异[2]。由此可知，前列腺穿刺活检方案尚有一定争议，提示在临床工作中应采取个体化的穿刺策略[3]。血清总前列腺特异性抗原(total prostate-specific antigen,tPSA)是一种敏感的前列腺癌生物标志物，被广泛应用于前列腺癌的筛查。但前列腺增生、前列腺炎、尿潴留等因素均可影响血清tPSA水平。许多研究者引入前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen,PSA)相关参数辅助诊断早期肿瘤[4-6]，如前列腺特异性抗原密度(prostate-specific antigen density,PSAD)、移行带前列腺特异性抗原密度(prostate-specific antigen density adjusted by transition zone volume,TZPSAD)，这些参数具有较好的敏感性和特异性。尽管先前的研究报道了活检针数与参数之间的关系，但PSA相关参数与活检针数之间的确切关系仍不清楚[7-9]。一项基于中国人群的多中心研究表明，不同针数组的Gleason评分6分以上的前列腺癌检出率没有显著差异[10]，但并未基于PSA相关参数进行进一步亚组分析。PSA相关参数在高评分前列腺癌检测中的作用虽已有报道[11]，但未提出个体化获益的活检方案。本研究在既往研究的基础上，提出以PSA相关参数进行分组，对比不同亚组6针法和12针法两种方案的穿刺阳性率、高评分肿瘤检出率及并发症发生率，评估不同PSA参数对前列腺穿刺活检方案的潜在价值。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取广西壮族自治区人民医院2013年3月至2019年12月满足以下任意1条标准而接受6针法或12针法活检的疑似前列腺癌患者：(1)血清tPSA水平>10 ng/ml；(2)血清tPSA水平处于4～10 ng/ml之间，游离PSA水平与tPSA水平比值<0.16；(3)直肠指检(digital rectal examination,DRE)、经直肠彩超、前列腺磁共振检查发现前列腺有结节。根据活检针数分为6针法活检组(6+X组，n=217)和12针法活检组(12+X组，n=308)。排除标准：(1)处于活动期尿路感染；(2)重复活检者；(3)3个月内服用过影响PSA水平的药物。共有525例男性最终纳入研究。

1.2前列腺活检方法 所有患者在活检前均接受严格肠道准备。在经直肠超声(transrectal ultrasound,TRUS)引导下进行活检。6针法为分别取前列腺左右尖、中、底部各1针，共6针。12针法将前列腺尖、中、底部分为内外两侧，每部位分别取1针，共12针。两种穿刺模板分别见图1，2。两种穿刺方法均增加2个可疑病灶穿刺核。每条活检标本均单独送我院病理科进行病理检查并进行Gleason评分。当TRUS发现低回声结节时，定为阳性，未发现低回声结节时，定为阴性。

图1 6针法穿刺模板图 图2 12针法穿刺模板图

1.3研究变量 纳入的研究变量包括tPSA、PSAD、前列腺体积(prostate volume,PV)、TZPSAD和TRUS检查。tPSA采用化学发光法(贝克曼DXI800发光免疫分析仪)进行检测。PV和移行带体积的计算采用椭球体公式：[(最大横径)×(前后径)×(中矢状面纵径)/(π/6)]。根据tPSA值和PV计算PSAD和TZPSAD。根据不同的PSA参数进行亚组分析[12]，评估6针法穿刺与12针法穿刺的穿刺阳性率。高评分肿瘤检出率(Gleason评分≥7分)及并发症发生率。穿刺阳性率为穿刺活检出前列腺癌的例数与穿刺总人数的比率，高评分肿瘤检出率为穿刺活检出Gleason评分≥7分前列腺癌的概率。穿刺术后出现发热、严重出血、疼痛(需要药物治疗)、下尿路症状视为穿刺后并发症。活检并发症严重等级按Clavien系统分类：Ⅰ型，术后常见原因导致的不需要药物、手术、内镜及放射干预的临床症状，但允许适当的治疗，包括止吐药、解热药、镇痛药、利尿药、电解质类及物理治疗；Ⅱ型，需要药物治疗，不包括1期用药的患者，切口感染需要抗生素治疗，输血和全肠外营养包括在内；Ⅲ型，需要外科手术、内镜、放射介入治疗；Ⅳ型，威胁生命的并发症；Ⅴ型，死亡。

1.4统计学方法 应用MedCalc.18和SPSS20.0软件进行数据分析。偏态分布的计量资料以中位数(下四分位数，上四分位数)[M(P25，P75)]表示，采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例数(百分率)[n(%)]表示，采用χ2检验或Fisher′s确切概率法进行组间比较。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1基本资料 525例患者符合纳入标准，其中331例血清tPSA<20 ng/ml，194例血清tPSA≥20 ng/ml。170例患者诊断为前列腺癌。有217例患者接受了6针法穿刺，308例患者接受了12针法穿刺。

2.2基于tPSA分层下两组穿刺阳性率和高评分肿瘤检出率比较 在tPSA<10 ng/ml、10 ng/ml≤tPSA<20 ng/ml、tPSA≥20 ng/ml分层下，两组PSA、PSAD、TZPSAD、PV水平和TRUS阳性率的基线情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。在各分层下，两组的穿刺阳性率和高评分肿瘤检出率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 基于tPSA分层下两组穿刺阳性率和高评分肿瘤检出率比较[M(P25，P75)，n(%)]

2.3基于tPSA和PV分层下两组穿刺阳性率和高评分肿瘤检出率比较 在tPSA<10 ng/ml且PV≤60 ml、tPSA<20 ng/ml且PV≤60 ml、tPSA<10 ng/ml且PV>60 ml分层下，两组PSA、PSAD、TZPSAD水平和TRUS阳性率的基线情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。在tPSA<10 ng/ml且PV≤60 ml、tPSA<20 ng/ml且PV≤60 ml分层下，12+X组的穿刺阳性率显著高于6+X组(P<0.05)。在tPSA<20 ng/ml且PV≤60 ml分层下，12+X组的高评分肿瘤检出率显著高于6+X组(P<0.05)。在tPSA<20 ng/ml且PV>60 ml分层下，由于两组的TRUS阳性率有显著差异，因此无法说明两种穿刺方法对于这类患者的优劣。见表2。

表2 基于tPSA和PV分层下两组穿刺阳性率和高评分肿瘤检出率比较[M(P25，P75)，n(%)]

2.4基于tPSA和PSAD分层下两组穿刺阳性率和高评分肿瘤检出率比较 在tPSA<10 ng/ml且PSAD≥0.15 ng/(ml·cc)、tPSA<20 ng/ml且PSAD≥0.15 ng/(ml·cc)、tPSA<20 ng/ml且PSAD<0.15 ng/(ml·cc)分层下，两组PSA、PV、TZPSAD水平和TRUS阳性率的基线情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。在tPSA<10 ng/ml且PSAD≥0.15 ng/(ml·cc)、tPSA<20 ng/ml且PSAD≥0.15 ng/(ml·cc)分层下，12+X组的穿刺阳性率显著高于6+X组(P<0.05)。在各分层下，两组高评分肿瘤检出率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 基于tPSA和PSAD分层下两组穿刺阳性率和高评分肿瘤检出率比较[M(P25，P75)，n(%)]

2.5基于tPSA和TZPSAD分层下两组穿刺阳性率和高评分肿瘤检出率比较 在tPSA<10 ng/ml且TZPSAD≥0.37 ng/(ml·cc)、10 ng/ml0.05)。但在各分层下，两组的穿刺阳性率和高评分肿瘤检出率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 基于tPSA和TZPSAD分层下两组穿刺阳性率和高评分肿瘤检出率比较[M(P25，P75)，n(%)]

2.6基于tPSA与超声结果分层下两组穿刺阳性率和高评分肿瘤检出率比较 在tPSA<10 ng/ml且TRUE(-)、tPSA<20 ng/ml且TRUE(-)分层下，两组PSA、PSAD、TZPSAD、PV水平的基线情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。但在各分层下，两组的穿刺阳性率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。在tPSA<20 ng/ml且TRUE(-)分层下，12+X组的高评分肿瘤检出率显著高于6+X组(P<0.05)。对于tPSA<10 ng/ml且TRUE(+)、tPSA<20 ng/ml且TRUE(+)的患者，由于两组的PV有显著差异，因此无法说明两种穿刺方法对于这类患者的优劣。见表5。

表5 基于tPSA与超声结果分层下两组穿刺阳性率和高评分肿瘤检出率比较[M(P25，P75)，n(%)]

2.7穿刺并发症 本研究共发生56例ClavienⅡ型并发症和1例ClavienⅣ型并发症。38例(6+X组16例，12+X组22例)活检后发生尿路感染，经静脉抗生素治疗后治愈。18例(6+X组6例，12+X组12例)穿刺术后出现下尿路症状，对症处理后均缓解。1例ClavienⅣ型并发症为失血性休克，发生于6+X组，经输血、抗休克后病情好转。两组并发症发生率比较差异无统计学意义[10.60%(23/217) vs 11.04%(34/308)，χ2=0.025，P=0.873]。

3 讨论

前列腺活检可在术前提供详细的临床病理特征，有助于制定合理的治疗方案。因此，准确的穿刺方案具有非常重要的意义。理论上看，穿刺针数越多，阳性率越高似乎符合常理，然而几项前瞻性随机试验报道了6针法和12针法的肿瘤检出率没有显著差异[2，13]，说明仅通过增加活检针数来提高肿瘤检出率并不可行。根据本研究结果，需要结合PSA参数，12针活检才能获得更高的肿瘤检出率。

3.1PV 国内一项研究表明，前列腺癌患者的总PV明显小于前列腺良性疾病者[14]。一项精心设计的临床研究表明，PV每增加20 ml，增加活检针数，可以获得比6针法活检更高的阳性率[15]。同样，在小体积(≤60 ml)前列腺患者中，12针活检方案的穿刺阳性率和高评分肿瘤检出率均显著高于6针法。有研究对不同PV采用不同活检针数，建议针数应随着PV的增加而调整[9]。在本研究中，较大腺体(PV>60 ml)的肿瘤检出率并无差异，但此结论尚需大样本、多中心研究来进一步确认。

3.2DRE与TRUS 大多数前列腺癌超声影像特征为低回声结节[16]，但也可表现为等回声，诊断特异性较低。本研究发现，对于tPSA水平较低(<20 ng/ml)且TRUS(-)患者，使用12针穿刺法可以获得更高的高评分肿瘤检出率。因此，对于超声未发现低回声结节的患者，推荐12针穿刺法以避免漏诊高评分肿瘤。DRE是早期前列腺癌筛查的常用方法。但DRE结果判定主观性较强，正常的DRE不能排除前列腺癌。国内一项研究显示，DRE正常的患者前列腺活检阳性率高达43.85%[17]，即使在PSA灰区，肿瘤检出率仍有19%[18]。由于缺乏有效性评估，不建议使用DRE常规对患者进行前列腺癌初筛[19]。本研究中，由于考虑到DRE结果容易受到检查医师的主观因素影响较大，因此未将其纳入研究分析。

3.3PSA相关参数 已有研究报道PSAD对前列腺癌的早期诊断有较好的价值[20-22]。Jeong等[23]发现对PSAD中等水平[0.1 ng/(ml·cc)

3.4高评分肿瘤检出率 高评分肿瘤与治疗方案和预后密切相关，因此其检出率是评价穿刺效率的重要指标。一项针对中国人群的多中心回顾性研究表明，Gleason评分≥7分的前列腺癌在8针、10针和12针活检中的检出率相似[10]。然而本研究显示，基于tPSA水平分组，两种穿刺方法的高评分肿瘤检出率无显著差异，但在基于PSA参数的分组中，我们发现对于tPSA<20 ng/ml且PV≤60 ml的患者，12针穿刺法可以获得更高的高评分肿瘤检出率，说明基于tPSA水平和PV大小选择适当的穿刺方法，可获得更高的高评分肿瘤检出率。

3.5并发症与不足 增加穿刺针数是否会相应的增加穿刺并发症，也是不容忽视的问题。既往研究表明，虽然出血是前列腺活检最常见的并发症，但通常较轻[28]。本研究也证实了这一结论，表明12针法前列腺穿刺活检是一种安全的操作。本研究尚存在一些不足之处，如本研究为单中心回顾性研究，存在选择性偏倚的可能。此外，穿刺活检结果不可避免地存在假阴性结果的干扰。

本研究通过结合PSA参数对两种活检策略的综合评价，认为tPSA水平低、体积小(tPSA<20 ng/ml且PV≤60 ml)或tPSA<20 ng/ml且PSAD≥0.15 ng/(ml·cc)，12针法活检应为首选活检方法。对于tPSA<20 ng/ml且TURS结果阴性的患者，推荐12针法活检。