二甲双胍在结直肠癌治疗中的作用研究进展

吕文豪，董 媛，魏子白

(长治医学院附属和平医院消化科，山西 长治 046000)

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)在全球恶性肿瘤发病率中位居第3位[1]，不良的饮食习惯、吸烟、饮酒、遗传易感性、肥胖、糖尿病和久坐的生活方式等因素显著增加了罹患CRC的风险[2-3]。近年来，CRC的发生率和病死率呈下降趋势[4]，这主要归因于人群筛查的实施、外科手术的进展、更加完善的治疗指南和新兴治疗方法的应用。CRC患者的治疗和管理因肿瘤分期、生长部位及患者耐受状况不同而各有差异。对于早期CRC病变，根据肿瘤的位置和侵袭程度，可采用局部治疗(如息肉切除术)或更具侵入性操作的手术方法(如经腹切除和吻合术)[5-6]。但是，对于中晚期或转移性CRC，单纯手术治疗无法达到治愈。因此，为缩小肿瘤体积，提高患者手术成功率并减少术后肿瘤的复发风险，将化学疗法作为新辅助疗法引入CRC患者的治疗中势在必行[6-7]。二甲双胍作为治疗2型糖尿病患者的一线药物，主要通过抑制肝糖异生、改善患者对胰岛素的敏感性、增强葡萄糖的摄取和利用来降低血糖。近年来，二甲双胍被广泛用于肿瘤的化学治疗方案。大量的流行病学和临床证据已经证明了二甲双胍在预防癌症方面的功效[8-11]。现对二甲双胍抗CRC的机制及在临床中的应用研究进展进行综述，以期为二甲双胍在临床抗CRC的应用提供依据。

1 二甲双胍抗癌作用机制

二甲双胍抗癌作用的分子机制尚不完全清楚，目前的研究发现主要有2种机制。(1)直接机制：二甲双胍通过抑制线粒体复合物Ⅰ来抑制三磷腺苷(adenosine triphosphate，ATP)产生[12]。二甲双胍通过抑制线粒体电子传输链复合物1水平，减弱细胞氧化呼吸，导致ATP/腺嘌呤核糖核苷酸 (adenosine 5′-monophosphate,AMP)比例失衡，进而激活AMP依赖的蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase,AMPK)和肝激酶B1(liver kinase B1，LKB1)[12]。二甲双胍通过激活LKB1/AMPK途径来抑制雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)途径，从而抑制结直肠癌细胞的过度增殖。(2)间接机制：涉及“内分泌型效应”。二甲双胍可通过胰岛素/胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factors-1，IGF-1)途径降低胰岛素活性并发挥其抗癌作用。二甲双胍可促进IGF-1受体磷酸化，抑制细胞的mTOR活化，从而抑制肿瘤细胞的增殖、生长。二甲双胍的直接和间接抗癌作用机制相似，均将mTOR作为共同的信号传导靶标[13]。

二甲双胍的抗癌作用机制除了主要的直接机制和间接机制外，还有其他一些机制。胰岛素可促使癌细胞分裂，因此二甲双胍降低血清胰岛素水平的同时可使肿瘤生长速度减慢。有研究通过将二甲双胍用于小鼠人源肿瘤异种移植模型(patient-derived tumor xenograft,PDX)的类器官体外培养物发现，二甲双胍通过激活AMPK信号通路抑制O2消耗、调节代谢变化并抑制培养物的生长[14]，这提示二甲双胍的抗癌作用可能与AMPK信号通路有关。有研究发现，二甲双胍可以通过激活AMPK抑制哺乳动物雷帕霉素复合物1通路的活性，进而影响控制癌细胞生长、增殖和代谢的关键途径，发挥抗CRC的作用[15-16]。 另有研究发现，在CRC细胞系中，葡萄糖缺乏会诱使二甲双胍激活AMPK来诱导p53依赖性自噬反应，导致p53介导的细胞周期阻滞，从而延缓肿瘤的发展[17-18]。此外，ARAI等[19]研究发现，二甲双胍还可通过抑制人单核细胞中肿瘤坏死因子-α水平，减轻慢性炎症反应，从而防止进一步向肿瘤转化。ALGIRE等[20]研究发现，二甲双胍可通过抑制抗癌机制的靶标活性氧，抑制线粒体复合物Ⅰ水平，减少细胞的DNA损伤和突变，这可能是二甲双胍降低癌症风险的机制。

2 二甲双胍在CRC动物模型中的研究

2.1 二甲双胍对小鼠CRC肿瘤生长的抑制作用二甲双胍对CRC的抗癌作用可能与抑制CRC的癌前病变有关。ALGIRE等[21]研究发现，二甲双胍具有减轻高能量饮食对MC38异种移植小鼠CRC生长的作用。二甲双胍还可以通过逆转Warburg效应(肿瘤细胞对糖酵解通路依赖增强的现象)，抑制二甲基肼诱导的糖尿病大鼠结直肠异常隐窝灶的形成[22]。慢性炎症性肠病可诱发结肠炎相关结肠癌，二甲双胍对治疗炎症性肠病有益。KOH等[23]研究发现，二甲双胍可抑制肠道上皮细胞的活化，改善小鼠结肠炎相关肿瘤的发生，表明二甲双胍是炎症性肠病的潜在治疗药物，也进一步验证了二甲双胍可应用于CRC的治疗。

2.2 二甲双胍与其他药物联合应用对CRC肿瘤生长的抑制作用在复发性CRC小鼠模型中，二甲双胍(口服，250 mg· kg-1·d-1，5周)、5-氟尿嘧啶(腹腔注射，25 mg· kg-1·d-1，每周1次，共3周)和奥沙利铂(腹腔注射，2 mg· kg-1·d-1，每周1次，共3周)联合治疗，可有效抑制结肠癌的生长[24]。二甲双胍联合5-氟尿嘧啶和奥沙利铂治疗第34天可减小HCT-116异种移植小鼠的肿瘤体积(约50%)，可减小HT-29异种移植小鼠70%以上的肿瘤体积[24]；以上结果提示，二甲双胍联合常规化学治疗可能是复发性CRC的有效治疗方案。ZAAFAR等[25]研究发现，二甲双胍单药或与奥沙利铂联合用药，能通过抑制肿瘤血管生成和细胞增殖来抑制二甲肼诱导的糖尿病和非糖尿病小鼠结肠癌的进展；与非糖尿病小鼠相比，糖尿病小鼠口服二甲双胍治疗3周(100或200 mg· kg-1·d-1)，在降低血清血管内皮生长因子水平和抑制CRC肿瘤细胞增殖方面具有更好的疗效。MOHAMED SUHAIMI等[13]研究发现，将CRC患者的衍生PDX移植到重症联合免疫缺陷雌性小鼠，并使小鼠每日口服二甲双胍(150 mg· kg-1·d-1，24 d)，可使其肿瘤生长抑制达50%；当二甲双胍与5-氟尿嘧啶(腹腔注射，25 mg· kg-1·d-1)联合使用时，可使其肿瘤的生长被进一步抑制至85%。GEAGEA等[14]研究发现，二甲双胍(口服，150 mg· kg-1·d-1)与雷帕霉素(腹膜注射，0.5 mg· kg-1·d-1)联合给药，可使20%的 HCT116异种NOD/SCIDs雄性小鼠体内CRC肿瘤体积被抑制；二甲双胍与雷帕霉素及益生菌混合物(鼠李糖乳杆菌、布拉氏酵母、短双歧杆菌、乳酸双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌和路透乳杆菌)联合应用后，可降低小鼠CRC细胞内活性氧、白细胞介素-3和白细胞介素-6水平，并可使肿瘤体积缩小40%。

3 二甲双胍对降低糖尿病患者CRC发生风险的作用

大量临床研究报道，二甲双胍可以预防和降低不同阶段糖尿病患者罹患CRC的风险[8-10]。SEHDEV等[11]研究发现，糖尿病患者使用二甲双胍治疗12个月后，罹患 CRC的风险降低了12%。另有研究发现，糖尿病患者使用二甲双胍治疗降低了罹患CRC的风险，而使用胰岛素治疗会使罹患CRC的风险增加[26]。NIE等[27]通过meta分析发现，二甲双胍可使2型糖尿病患者的CRC发病率降低25%。另有meta分析发现，二甲双胍可使糖尿病合并CRC患者的致死风险降低44%且提高了总生存率[28]。关于二甲双胍与结直肠腺瘤的meta分析表明，二甲双胍可降低结直肠腺瘤转化为CRC的风险，尤其是有CRC和2型糖尿病病史的高危人群[29-30]。以上临床研究提示，二甲双胍可降低糖尿病患者发生CRC的风险。

4 二甲双胍对CRC患者的治疗效果

二甲双胍可以降低CRC患者癌前病变(息肉、腺瘤)的发生率。大量临床研究发现，二甲双胍降低CRC发生风险的作用可能与其抑制2型糖尿病或非糖尿病患者的大肠息肉和腺瘤的发展有关[31-33]。HIGURASHI等[31]研究发现，71例结肠直肠腺瘤患者连续服用二甲双胍1 a可将总息肉(增生性息肉及腺瘤)发生率降低至38%，腺瘤的发生率降低至30.6%，且暂未发现明显的不良反应。

ZHANG等[34]的一项meta分析(共1 535 635例2型糖尿病患者)结果发现，二甲双胍可特异性使2型糖尿病患者肝癌、胰腺癌、CRC和乳腺癌的总发生率降低至78%、46%、23%和6%。另一项meta分析结果显示，二甲双胍可增加CRC患者的总生存期，大剂量二甲双胍可降低CRC特异性病死率[35]。LEE等[36]研究发现，二甲双胍可增加接受根治性切除的Ⅳ期CRC患者的总生存期。以上研究表明，二甲双胍不仅可以降低CRC的发生率及病死率，并且可增加患者总生存期。二甲双胍与放射治疗和(或)化学治疗联合也可作为潜在的治疗方案。OH等[37]研究发现，二甲双胍可选择性下调5-氟尿嘧啶耐药结肠细胞系中的DNA复制机制蛋白(MCM2和PCNA)，并与化学治疗产生协同效应。KIM等[38]研究发现，将二甲双胍用于5-氟尿嘧啶耐药的CRC患者的辅助治疗效果明显。但SINGH等[39]进行的临床试验发现，使用二甲双胍进行辅助化学治疗的Ⅲ 期CRC患者的无病生存率、复发时间和总生存率并未得到明显改善，这可能与受试人群及试验设计不同有关。

一项Ⅱ期临床试验证明，二甲双胍和伊立替康联合治疗难治性CRC患者的安全性和有效性是肯定的，二甲双胍和5-氟尿嘧啶联合治疗可延长难治性CRC患者的生存期，长期服用二甲双胍可使肥胖或长期接受5-氟尿嘧啶治疗的CRC患者的中位生存期延长[40]；以上研究表明，二甲双胍与其他药物联合应用对难治性CRC患者的治疗效果较好。

5 小结与展望

二甲双胍是一种具有多效分子靶标的对糖尿病患者有益的代谢药物，在调节代谢稳态方面具有重要作用，可通过mTOR途径抑制CRC细胞的过度增殖。因此，二甲双胍可作为一种潜在的抗CRC药物，用来预防非糖尿病CRC患者异常隐窝灶的形成，抑制息肉和腺瘤的复发。目前，关于二甲双胍的大多数流行病学研究主要集中在糖尿病患者中，不能完全证明其在所有CRC患者中的临床疗效，尚需进一步的多中心、大样本的队列研究。