针刺联合中药内服治疗糖尿病视网膜病变效果的Meta 分析

刘文清 李雪莉 蔡思嘉 李伯武 康利华 潘慧钗 贺仲晨

北京市和平里医院内分泌科，北京，100013，中国

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）属糖尿病常见眼部并发症［1］，以视网膜微血管变化为主要特征，包括：血管瘤、棉绒斑、视网膜出血、视网膜微血管异常、视网膜新生血管形成等，严重时可导致失明［2］。

目前有效预防和延缓DR 发生和进展的治疗方法都基于对患者血糖的控制。及时激光治疗、血糖控制、血压控制和降脂治疗可降低视网膜病变风险［3］。有研究表明，补充药物治疗如针灸、中药或联合治疗可显著改善DR 患者视力、减缓疾病进展［4-5］。王德全等研究发现，针刺在改善DR 患者视网膜毛细血管病变、微循环和减少血栓方面具有显著效果［6-7］。我们检索国内外相关文献，采用Meta 分析评估针刺联合中药内服治疗DR的临床效果，以期为临床应用该方法治疗DR 提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入及排除标准

纳入标准：①文章类型：随机对照试验，队列研究或者病例对照试验；②研究对象：诊断为DR 患者，符合美国眼科学会临床指南诊断标准［8］；③治疗措施：干预组采用针刺联合中药内服疗法（即针刺联合疗法），不区分针刺的选穴、手法、针具规格、电针等；对照组采用其他治疗方法；④结局变量：研究对象治疗后的有效率、视力水平和黄斑厚度等。

排除标准：满足下列条件之一的文献被排除：①重复发表的文献；②通过各种途径无法获得全文；③无法提供数据或者提供的数据不全；④文章类型为综述、个案报告或者研究方案等；⑤统计方法有错误。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中国知网（CNKI）期刊全文数据库、万方数字化期刊全文数据库和中国生物医学文献数据库（SinoMed）中的相关文献。检索时限为从数据库建库开始至2021 年09 月。中文主题检索词为“针刺”，“针”，“针灸”，“中药”；英文主题检索词为：“diabetic retinopathy”，“diabetic eye disease”，“retinal diseases”，“acupuncture”，“moxibustion”，“acupuncture and moxibustion”，“traditional Chinese medicine”。在检索过程中，文献的语言和发表状态均无限制。此外，对相关综述和纳入研究的文章的参考文献进行追踪检索，直到检索到全部符合要求的文章。

1.3 文献筛选与数据提取

两名研究者独立对检索的文献进行筛选，基于文章的纳入和排除标准，当两者意见分歧时，由第三名研究者参与讨论，并最终决定文献的纳入或排除。使用Endnote 7.6 软件对检索的文献进行管理，排除重复文献，全文阅读可能符合要求的文献，提取入选文献的数据，提取数据主要包括以下信息：作者、发表年份、文章类型、国家、样本量、文章质量评估的指标以及结局变量等。

1.4 文献质量评价

运用Cochrane 协作网推荐的“偏倚风险评估”（risk of bias）工具［9］评估纳入文献，内容包括：是否为随机分配，是否进行分配隐藏，是否运用盲法，是否对结果进行盲法，结局数据是否完整，是否选择性报告研究成果，是否存在其它偏倚风险［11］。根据该评分标准分为3 个等级：不清楚，低风险和高风险。

1.5 统计学方法

使用Stata 12.0 对数据进行Meta 分析。在对数据进行Meta 合并之前，先通过卡方检验或I2检验对文献间的异质性进行检验，如果检测出P<0.1 或者I2>50%，则说明文献之间存在异质性，采用随机效应模型进行分析；如果P>0.1 或者I2<50%则说明文献之间无异质性，则采用固定效应模型进行统计分析。对于异质性研究进行敏感性分析，探讨异质性来源。对于连续性变量采用加权均数（weighted mean difference，WMD）或标准化均数差（standardized mean defference，SMD）进行效应值合并；对于二分类变量，则采用危险比（risk ratio，RR）进行效应值的合并，各效应指标均报告95%可信区间（95%CI）。运用Begg 和Egg’s 检测是否存在发表偏倚，P<0.05 被判断为有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过关键词输入一共检索到相关文献1 125 篇，其中中文文献篇867 篇，英文文献258 篇；通过Endnote软件查重，剔除812 篇文献；通过阅读文献的题目和摘要，剔除296 篇文献；通过进一步的阅读全文，有7 篇文献因为无法提取数据或研究设计类型不符等原因被排除，最终剩下10 篇文献［10-19］被纳入到本次研究中，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征及方法学质量评价

10 篇研究均在中国开展研究，样本量差异较大，最大样本量120，最小样本量60；大部分患者DR 病程处于Ⅰ～Ⅲ 期；相对应中医基本病机演变为气阴两虚、肝肾亏虚、阴阳两虚（表1）。纳入文献的风险评估结果显示，有1 篇文献未提及具体的分配方法，被列为高风险；所有文献未提及分配隐藏及盲法；所有文献均对结局指标进行报告（图2）。

图2 文献偏倚风险评估（90 度旋转）

表1 纳入文献的基本特征

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 视力水平

共有7 项研究［10-19］报告了针刺联合中药内服疗法治疗DR 的视力变化情况，这些研究之间存在异质性（I2=88.1%，P<0.01），利用随机效应模型对数据进行分析。针刺联合治疗组对提高DR 的视力水平效果要好于对照组（WMD=0.18，95%CI为 0.11～0.25，P<0.01），且组间差异有统计学意义（图3）。本研究基于敏感性分析探讨文献之间异质性的来源，当排除具有异常值的研究时，总效应值发生轻微改变（WMD=0.13，95%CI为0.08～0.18，P<0.01），但异质性仍然存在（I2=82.6%，P<0.01），说明该研究不是异质性的主要来源［12］。当排除其他文献时，效应值改变不大，但异质性仍然存在。

图3 针刺联合中药内服疗法治疗DR 的视力变化

2.3.2 总有效率

共有8 项研究［10-19］报告了针刺联合中药内服疗法治疗DR 患者的总有效率，经检验这些研究之间不存在异质性（I2=0.0%，P=0.896），因此用固定效应模型对数据进行分析。与对照组相比，针刺联合治疗组总有效率高（RR=1.21，95%CI为1.13～1.30，P<0.01），且组间差异有统计学意义（图4）。

图4 针刺联合中药内服疗法治疗DR 总有效率

2.3.3 黄斑厚度

共有4 项研究报告了针刺联合中药内服疗法治疗DR 患者黄斑厚度的变化，经检验这些研究之间存在异质性（I2=90.3%，P<0.01），用随机效应模型对数据进行分析。与对照组相比，针刺联合治疗组可显著降低DR 患者黄斑厚度（WMD=-32.25，95%CI为-48.94～-15.56，P<0.01），且组间差异有统计学意义（图5）。因文献之间有异质性，采取敏感性分析探讨异质性来源。当排除具有异常值的研究时［14］，总效应值发生轻微改变（WMD=-22.65，95%CI为-34.71～-10.59，P<0.01），但异质性仍然存在（I2=82.3%，P<0.01），说明该研究不是异质性的主要来源。当排除其他文献时，效应值改变不大，但异质性仍然存在。

图5 针刺联合中药内服疗法治疗DR 的黄斑厚度变化

2.3.4 视敏度

共有2 项研究报告了针刺联合中药内服疗法治疗DR 患者视敏度的变化，经检验这些研究之间不存在异质性（I2=0.0%，P=0.415），用固定效应模型对数据进行分析。图5 结果显示，与对照组相比，针刺联合治疗组显著提高了DR 患者的视敏度（WMD=2.92，95%CI为2.57～3.27，P<0.01），且组间差异有统计学意义。

2.3.5 发表偏倚

对纳入研究的各个因素以RR 值为横坐标，SE（logRR）为纵坐标绘制漏斗图（图6），对应散点大致对称，说明无发表偏倚。Begg 和Egg 检验显示，各研究之间无发表偏倚（Egger’s test，P=0.436；Begg’s test，P=0.327）。

图6 漏斗图

3 讨论

根据近20 年的研究发现，所有1 型糖尿病患者和2/3 的2 型糖尿病患者都患有DR［20］，总体糖尿病患者中20%～40%会发生DR。DR 早期病变较轻，以单纯性为主，病变发展出现增殖性病变可影响视力，甚至失明［21］。DR 是一种可预防和控制的致盲性眼病，DR 发病率呈上升趋势，由DR 引起的失明人数显著增加［22］。在中医上，DR 又称为“消渴内障”，主要病机为脉络瘀阻、瘀久伤阴导致肝肾亏虚，精微物质难以上荣目神，致使视力大幅降低，严重时可导致失明［23］。DR 可分为早期非增殖性DR 和晚期增殖性DR［24］，及早治疗可延缓疾病进展。现代西医治疗DR 主要采取玻璃体腔注射血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、视网膜激光光凝术和玻璃体切割术等［25］。中医治疗DR 有一定优势，可改善眼部视力症状，延缓疾病进展。彭素清等研究表明针刺治疗DR 可明显增强常规药物疗效，患者视网膜循环时间明显缩短，黄斑厚度和黄斑水肿明显改善［26］，其作用机制可能是通过刺激颞叶颞浅动脉的神经末梢，调节脉络膜自主神经，改善血管舒缩功能，最终降低视网膜微循环异常概率，促进视网膜康复［27-28］。攒竹、丝竹空、瞳子髎、太溪、照海、太冲是治疗眼病要穴，主治或亦治目疾，这些穴位联合使用可起到益肾滋阴、补肝养血并兼顾血清通络之功［20］。针药并用可明显提升患者视力、视野，并改善眼底循环。针刺联合中药内服疗法除了可以改善DR 患者视力水平之外，还可以降低黄斑厚度和提高视敏度。中药汤剂以益气养阴活血通络为法，具有补血活血、通经活络及增加冠脉血流量等作用。特定穴位针刺可改变NO 活性，减少血管内皮损伤［29］，从而减缓视网膜病变发展，同时还可以改善血糖［30］、提高自身免疫等。

本研究可能存在以下潜在局限：①纳入文献之间存在异质性，尽管做了敏感性分析，但未找到异质性来源。由于本次研究纳入文献中病例纳入标准不同，病人基本特征存在差异，这些因素可能是异质性来源并影响最后合并的效应值；②本研究一共纳入10 篇文献，但是对某些结局变量进行分析时，提供数据的只有2～3篇，样本量少，与大样本量研究相比，小样本量研究可能会高估效应值［31］，因此对这些小样本得出的结果进行解释时需谨慎；③因纳入文献中报告不良反应事件的数据很少，无法对其进行Meta 分析进而评价联合疗法的安全性。

综上，基于临床研究进行Meta 分析结果显示，针刺联合中药内服疗法可以显著提高DR 患者总体有效率，改善视力水平、视野和视敏度，降低黄斑厚度。