重复经颅磁对慢性精神分裂症患者血清脑源性神经营养因子的影响

熊子珺,苏 邹,骆名艳

(1武汉市第二精神病医院检验科,武汉 430000;2武汉市第二精神病医院精神科)

精神分裂症(schizophrenia)是一种主观意识与客观行为相背离,情感淡漠、认知功能损伤为主要特征的慢性重症性精神疾病。由于患者无自理性又治愈性差,使得其治疗效果不佳且复发率高。重复性经颅磁(rTMS)是利用电磁感应,将不同频率的磁场序列刺激于大脑皮质,使得皮质神经细胞的膜电位发生改变,从而去极化产生感应电流,影响脑细胞代谢和神经电波传递,以此达到对中枢神经系统的治疗作用。血清脑源性神经营养因子(BDNF)属于神经生长因子,可以参与到神经细胞的生长分化、神经元的存活修复。有研究显示,精神分裂症患者血清中BDNF水平低于正常的健康人群[1]。所以本研究主要探寻,在利用重复性经颅磁治疗慢性精神分裂症患者时,其血清脑源性神经营养因子浓度是否会发生改变,且是否与治疗效果具有相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 对象 收集2019年03月至2019年10月于武汉市武东医院(武汉第二精神病医院)进行治疗的慢性精神分裂症患者。

1.1.2 入选标准 ①符合精神分裂DSM-10诊断标准。②所有受试者均通过三级查房确诊为精神分裂症。③排除有癫痫、脑梗等脑类疾病的患者。④未接受心脏搭桥等介入性手术的患者。

1.1.3 分组及其治疗 本研究方案经武汉市武东医院(武汉第二精神病医院)医学伦理委员会批准。所有入选对象均签署知情同意书。利用SPSS17软件中随机数字法将入选的患者分为真刺激组(n=43)和伪刺激组(n=43)。经检验,两组患者的年龄、性别、病程差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者均给予帕利哌酮单药治疗;起始剂量为3 mg/d,维持剂量6 mg/d,试验期间无换药及不良反应发生。rTMS仪由武汉依瑞德公司生产。刺激部位选择在左侧背外侧前额叶皮质(DLPFC)处,真刺激组:刺激频率为10 Hz,40个刺激序列,每序列2 s,刺激间隔17 s,每次刺激治疗20 min,每周5次,共4周;伪刺激组线圈放置于头皮呈180°夹角,其他参数设定与真刺激组一致。

1.2 方法

1.2.1 血清BNDF水平检测 清晨6:00-7:00空腹抽取4 ml静脉血,采用酶联免疫吸附法(ELSIA法)对两组患者进行血清BNDF水平检测。检测时间为:rTMS治疗前,治疗2周后,治疗4周后3个时间点。

1.2.2 观察指标 选择两名主治以上的精神科医师参与阳性与阴性症状量表(PANSS量表)评分,参加疗效评分的精神科医师不参与实验设计,并在实验前对该两名评分医师进行量表培训及一致性检验。研究对象的PANSS量表评定均由该2名医师同时而又独立地进行,总评分差异<10分,则可认为该分值为有效评分。患者最终PANSS量表得分为2名医师评定分数的平均值。试验要求:分别在rTMS治疗前、治疗2周后、治疗4周后这3个时间点用PANSS量表对研究对象进行临床症状评估。

1.3 统计方法

2 结果

2.1 血清BDNF水平

真刺激组、伪刺激组两组患者在治疗前(基线期)、治疗2周时血清BDNF水平差异无统计学意义(P>0.05);治疗4周后两组患者血清BDNF水平差异有统计学意义(P<0.05,见表1)。

2.2 血清BDNF水平重复测量方差分析

血清BDNF水平重复性测量方差分析结果显示,不同测量时间点(基线期、治疗2周、治疗4周)与血清BDNF水平具有交互作用,差异有统计学意义(P<0.05),说明血清BDNF水平随治疗时间的变化而变化;另外血清BDNF水平还随分组的不同而不同(P<0.05,见表2),提示血清BDNF水平的改变为重复性经颅磁治疗的干预效果。

2.3 真刺激组、伪刺激组治疗效果分析

随治疗时间的增加,两组血清BDNF浓度随之升高;且真刺激组的斜率明显高于伪刺激组(见图1),说明真刺激组的治疗效果优于伪刺激组。

图1 真刺激组、伪刺激组的血清BDNF浓度线形图Figure 1 Linear change of serum BDNF concentration in true stimulation group and false stimulation group

2.4 真刺激组、伪刺激组各测量时间点的血清BDNF水平的方差分析

通过各时间点上两组之间的比较,结果显示基线期、治疗2周后真刺激组与伪刺激组之间差异没有统计学意义(P>0.05);而治疗4周后真刺激组血清BDNF浓度高于伪刺激组,差异有统计学意义(P<0.05,见表3)。

表3 真刺激组、伪刺激组各时间点的血清BDNF的方差分析 (ng/ml)

2.5 PANSS量表评分比较

真刺激组、伪刺激组两组患者在治疗前PANSS量表评分差异无统计学意义(P>0.05,见表4);两组患者经治疗后,对PANSS量表各项减分值进行比较,显示治疗4周后真刺激组的阴性减分值高于伪刺激组,差异有统计学意义(P<0.05,见表5)。

表4 治疗前两组患者PANSS量表各项评分比较

表5 治疗前后两组患者PANSS量表各项减分值比较

2.6 血清BDNF水平与PANSS量表评分相关性分析

通过Pearson相关分析显示,治疗4周后PANSS量表的阴性症状的减分值与血清BDNF浓度呈正相关性(r=0.334,P=0.029,见表6)。

表6 真刺激组患者BDNF水平与PANSS得分相关性

3 讨论

有研究发现,精神分裂症患者的大脑会发生异常变化,其中主要的改变是前额叶皮质体积减少,前额叶背外侧皮质血流量减少、神经元数量减少及分布失调等[2]。而重复经颅磁(rTMS)可有效地调节脑局部的血流量;控制体内的代谢分泌,影响神经递质的释放;改变蛋白基因的表达。rTMS不同的频率对中枢神经系统(CNS)的作用也不同,高频(>1 Hz)刺激可以增加局部皮质的兴奋性和血流量,相反低频(<1 Hz)刺激可以降低皮质兴奋性和血流量。Ueyama等[3]发现,长时间使用高频重复性经颅磁治疗能显著增加海马齿状回神经再生。另外还有研究[4]发现10 Hz重复性经颅磁刺激作用于左侧前额叶可以很好地改善难治性精神分裂症患者的阴性症状,提高左侧前额叶和左侧丘脑氮乙酰基天门冬氨酸与肌酸的比值,提升神经元功能。所以本研究选择利用10 Hz的rTMS治疗慢性精神分裂症患者,刺激部位为左侧前额叶背外侧。通过实验结果显示重复性经颅磁对慢性精神分裂症患者治疗是具有改善性作用的,特别是对阴性症状的治疗有效。这一结论与国内一些相关研究结果基本一致[5-8]。但也有不同结论,孙从从[9]在对50例难治性精神分裂症患者的研究中发现,重复性经颅磁合并药物治疗对患者的阳性症状和阴性症状并没有影响,可能因为其研究对象是难治性,所以造成了结论的不一致。

BDNF是神经生长因子家族成员之一,它能够促进神经细胞增殖、参与神经元发育并调控其正常的生理功能。尤其是在大脑皮质及海马中作用更强。异常的BDNF水平会导致神经细胞结构的紊乱,从而破坏皮质联络的正常模式,继而诱导精神分裂症的发病[10]。还有研究[11]指出,精神分裂症患者血清BDNF水平较正常人群低,其原因可能是促炎性细胞因子通过丝裂原活化蛋白激酶信号通路,从而抑制BDNF分泌,最终引起神经细胞营养支持障碍。本研究发现经经颅磁治疗后真刺激组血清BDNF浓度高于伪刺激组,说明重复性经颅磁对患者产生血清BDNF起到促进作用。可能是由于经颅磁刺激大脑皮质层所产生的感应电流,促进了生长因子增长、提升了神经递质生物活性,增强了神经系统血流量,使得细胞间相互作用增强,从而导致中枢神经系统内BDNF表达增多[12]。所以经颅磁治疗可以升高体内BDNF水平,改善精神症状。本研究结论与徐清等[13]的研究基本一致。另外本研究还发现,当重复性经颅磁刺激治疗4周后差异才得以显现出来,提示随着治疗时间周期的延长,患者的BDNF浓度上升趋势越明显,说明治疗周期设定非常重要。与此结论一致的相关研究很多[14,15],也有出现治疗5周后真刺激组和伪刺激组血清BDNF水平才具有显著差异[16]。BDNF通过触发信号通路,以促进NSCs的增殖和分化,增加体内抗氧化物质氧化物歧化酶SOD的活性,抑制神经细胞凋亡,它的不足或功能失调可以导致神经细胞无法及时修复[17]。血清BDNF浓度越高预示患者病情有所好转且预后良好[18]。因此,重复性经颅磁可以有效改善精神分裂症的阴性症状,同时还可提高血清BDNF的水平,且BDNF浓度与阴性症状的改善具有相关性。并且还可以通过对患者血清BDNF监控更直观有效预测疾病的发展方向,评估治疗效果。