不同剂量米非司酮治疗对子宫肌瘤患者临床疗效、激素水平和血管内皮生长因子的影响

牛津洋，王以锋，陈 艳

(四川省攀枝花市中心医院妇科，四川 攀枝花 617067)

子宫肌瘤在我国发生率较高，该病为子宫平滑肌组织增生形成的良性肿瘤，多发生于30～50岁的女性。其发病机制尚未明确，但有学者研究发现子宫肌瘤的发生与遗传、激素水平、血管内皮生长因子水平等因素有关[1，2]。近年来，相关文献报道，子宫肌瘤发病过程中雌激素、孕激素发挥了重要作用[3]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)又称血管通透因子，对肌瘤的生长发挥作用[4，5]。米非司酮为临床用于避孕、药物流产、辅助治疗宫外孕、终止妊娠的常用药，其用于治疗子宫肌瘤的相关研究较多，但关于何种剂量米非司酮治疗子宫肌瘤对患者激素水平、VEGF水平的抑制作用较好，及药物的安全性研究相对较少。本研究旨在探讨不同剂量米非司酮治疗对子宫肌瘤患者激素水平和VEGF的影响，并对不同剂量的临床疗效进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2018年1月至2021年1月在我院治疗的子宫肌瘤患者138例，纳入标准：①经B超检提示：子宫增大轮廓变异、肌层回声不均匀、肌瘤变性等征象，均伴有不同程度的痛经、贫血、月经过多症状，结合妇科检查确诊为子宫肌瘤[6]；②子宫肌瘤最大直径10 cm；③不伴其他部位恶性肿瘤者；④临床资料完整；⑤患者均签署知情同意书。排除标准：①伴有宫颈、子宫、附件其他肿瘤或病变。②米非司酮禁忌证者。③纳入研究2个月内，服用过激素类药物治疗者。④严重精神疾患无法配合随访者。根据治疗剂量不同分为A组70例(大剂量米非司酮治疗)与B组68例(小剂量米非司酮治疗)，A组年龄30～69岁[(47.35±5.14)岁]，多发子宫肌瘤21例、单发子宫肌瘤49例；B组年龄32～70岁[(47.46±5.20)岁]，多发子宫肌瘤17例、单发子宫肌瘤51例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05)。该研究符合医学伦理委员会批准(PZHZXYY-2018-013)

1.2 方法两组患者均服用高蛋白、高热量、高维生素饮食，纠正贫血治疗，保持阴道清洁。A组采用大剂量米非司酮(北京法莫斯达制药科技有限公司；国药准字H20143063)治疗，每日服用1次(服用时间为晚上睡前，单次服用剂量24 mg，总剂量为360 mg)，持续服用半个月。B组治疗方案：小剂量米非司酮治疗，每日服用1次(服用时间为晚上睡前，单次服用剂量12 mg，总剂量为360 mg)，持续服用1个月。

1.3 观察指标

1.3.1临床疗效[7]显效：临床症状(痛经、月经紊乱等)消失，子宫、子宫肌瘤大小与治疗前比较，明显的减小。有效：子宫和子宫肌瘤大小较治疗前有所减小，临床症状基本消失。无效：未达到上述疗效即为无效。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.3.2血清指标 两组治疗前1天及治疗结束后，空腹状态下静脉抽血3 ml，持续5分钟分离血清及血浆，样本置于-20 ℃下保存待检。放射免疫法测定两组血清中卵泡刺激激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、雌激素(estrogen，E2)、孕酮(progesterone，P)水平，并进行比较。采用酶联免疫吸附法检测(酶标仪为Biocell HT 2)血清VEGF、血管内皮生长因子受体-2(vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2)的浓度变化情况。检测过程严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.3.3子宫肌瘤变化情况 治疗前后，两组患者均行腹部B超检查，观察并记录子宫体积、子宫肌瘤体积变化情况。

1.3.4用药安全性 观察两组患者治疗过程中肝肾功能指标异常、皮疹、腹痛、恶心呕吐、月经紊乱等不良反应发生情况。如有发生将结果记录在不良事件/严重不良事件病例报告表中。

1.4 统计学方法本研究数据均采用SPSS 22.0统计学软件进行分析。激素水平、血管生成因子浓度、治疗前后子宫肌瘤变化情况等计量资料以均数±标准差描述，比较采用t检验；临床疗效、用药安全性等计数资料以例数(%)表示，采用χ2检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组患者组临床疗效比较两组患者总有效率比较差异无统计学意义(χ2=1.746，P>0.05)，见表1。

表1 两组患者组临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组患者激素(FSH、LH、E2、P)水平比较与治疗前比较，两组患者治疗后FSH、LH、E2、P水平均明显下降，B组下降幅度大于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后激素水平比较

2.3 两组患者VEGF、VEGFR-2浓度变化治疗后，两组VEGF、VEGFR-2水平均明显降低，B组VEGF、VEGFR-2水平显著低于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者血管生成因子浓度变化 (pg/ml)

2.4 两组患者子宫平均体积、子宫肌瘤平均体积变化比较治疗后，两组患者子宫平均体积、子宫肌瘤平均体积均显著缩小，B组缩小面积明显大于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者子宫平均体积、子宫肌瘤平均体积变化比较 (cm3)

2.5 两组患者安全性比较A组治疗后不良反应总发生率显著高于B组(χ2=4.267，P<0.05)。见表5。

表5 两组患者安全性比较 [n(%)]

3 讨论

子宫肌瘤多发生于育龄期的女性，有部分患者子宫肌瘤会凸向宫腔生长，就可以影响到月经，可以导致月经量增多，月经时间延长，严重者也会因为失血量比较多，出现贫血的现象，危害女性健康[8，9]。

Benard等[10]报道，采用不同剂量的米非司酮子治疗宫肌瘤，所得到的治疗疗效也不同。Purdy等[11]研究发现，不论是使用25 mg的米非司酮还是使用50 mg的米非司酮治疗子宫肌瘤，患者子宫及子宫肌瘤的体积均会明显减少，且两组患者在缩小子宫肌瘤体积方面无明显差异。本研究中，大剂量及小剂量米非司酮治疗的子宫肌瘤患者总有效率相近，且均在80%以上，可见不论何种剂量米非司酮治疗子宫肌瘤均可有效控制病情，这与既往文献报道结果一致[12]。

目前，临床对于子宫肌瘤的发病原因尚未完全明确，但有学者发现子宫肌瘤的发生与激素水平紊乱有关，该病的发展与患者体内长期保持高水平孕激素与雌激素存在一定关系[13]。米非司酮是一种类固醇类的抗孕激素制剂，发挥抑制孕激素、肌瘤生长的作用，对下丘脑一垂体一卵巢轴起负反馈作用，抑制FSH分泌，下调雌激素水平，LH水平保持在卵泡期水平，排卵被抑制，孕激素水平下降，使肌瘤的生长受到抑制[14，15]。本研究中，予以单次剂量为12 mg的米非司酮治疗的患者激素指标下降幅度较为理想，可见小剂量米非司酮治疗对患者各项激素指标水平影响更大。

临床治疗子宫肌瘤患者使用米非司酮的剂量5～50 mg/d[16，17]，关于何种剂量治疗子宫肌瘤可体现最佳治疗疗效，至今尚无明确定论。也有研究发现，若米非司酮的使用剂量为5 mg/d，临床疗效较差[19]。VEGF是主要的血管生成促进因子，在子宫肌瘤的发生和发展中起核心的作用。相关研究报道，VEGF及其受体VEGFR-2水平与子宫肌瘤的发生密切相关，VEGF与VEGFR-2水平呈正相关[20]。笔者比较两种治疗方案(小剂量米非司酮12 mg/d vs大剂量米非司酮24 mg/d)对子宫肌瘤患者VEGF、VEGFR-2的影响，发现采用小剂量米非司酮治疗后，患者VEGF、VEGFR-2水平下降更为显著，这一研究结果与Mader 等[21]报道结果一致。考虑为小剂量米非司酮治疗可促进细胞组织愈合，且治疗疗程较长，药物能持续抑制VEGF、VEGFR-2表达，以促进子宫肌瘤萎缩甚至凋亡，使平均体积、子宫肌瘤平均体积明显缩小，提高临床效果。笔者还发现，使用大剂量米非司酮治疗的患者发生肝肾功能指标异常、皮疹、恶心呕吐等风险更高，提示小剂量米非司酮治疗的安全性更高。

综上所述，大剂量或小剂量米非司酮治疗子宫肌瘤均可体现一定治疗疗效，但小剂量米非司酮治疗更有利于抑制患者激素水平及血管内皮生长因子表达，且安全性更高。