表现为多发性脑梗死的伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病1例报告

王乾成，丁晓宁，史树贵，雷 雨

(重庆北部宽仁医院神经内科，重庆 401147)

患者，女，44岁，因“突发左侧肢体无力1天”于2019年1月15日入院。患者1天前无明显诱因突发左侧肢体无力，活动不灵活，左上肢持物费力，行走时左下肢拖拽。既往无高血压病、糖尿病病史，无烟酒嗜好。12年前因吐词不清、右上肢无力外院住院治疗，诊断为“多发性脑梗死”，行全脑血管造影术、心脏彩超、颈部动脉彩超等未见明显异常，经抗血小板等治疗后患者右上肢无力症状缓解，遗留有构音障碍，出院3月后自行停药。家族史：患者父亲死于卒中，具体情况不详。入院神经系统体格检查：神志清楚，轻度构音障碍，高级皮层功能正常，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，眼球各项运动不受限，无眼震，面部痛觉对称存在，鼻唇沟对称，悬雍垂居中，咽反射存在，伸舌居中，右侧肢体肌力5级，左侧肢体肌力4级，四肢肌张力正常，右侧肢体指鼻、跟膝胫试验稳准，四肢深浅感觉正常，四肢腱反射对称引出，左侧巴宾斯基征阳性，脑膜刺激征阴性。入院后完善辅助检查：血常规、凝血功能、肝肾功、心肌酶谱、血脂、甲状腺功能、自身免疫抗体结果均正常。认知功能检查：简易精神状态检查评分27分，蒙特利尔认知评估量表评分24分。心脏彩超、颈动脉彩超及动态心电图均正常，动态血压收缩压82～131 mmHg，平均值117 mmHg；舒张压47～88 mmHg，平均值69 mmHg。头颈部CT血管成像未见明显异常。TCD发泡实验阴性。头颅磁共振液体衰减反转恢复序列像(FLAIR)示双侧侧脑室旁及半卵圆中心白质高信号，左侧侧脑室旁低信号病灶，以及双侧颞极白质高信号(图1a～c)。头颅磁共振弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)示双侧侧脑室旁DWI高信号病灶，表观弥散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)降低(图1d～g)。

图1 CADASIL患者头颅磁共振成像 a：液体衰减反转恢复序列像示双侧侧脑室旁白质高信号，左侧侧脑室旁低信号病灶；b：液体衰减反转恢复序列像示双侧半卵圆中心白质高信号；c：液体衰减反转恢复序列像示双侧颞极白质高信号；d：弥散加权成像示右侧侧脑室旁多个高信号病灶；e：弥散加权成像示左侧侧脑室旁高信号病灶；f：表观弥散系数示右侧侧脑室旁多个低信号病灶；g：表观弥散系数示左侧侧脑室旁低信号病灶

皮肤活检电镜下见小动脉血管壁部分平滑肌表面颗粒样嗜锇物质(Granular osmiophilic material，GOM)沉积(图2)。知情同意的前提下，对患者NOTCH3基因进行测序，发现NOTCH3基因6号外显子存在突变，c.994C>T(p.Arg332Cys)为错义突变，该变异导致NOTCH3蛋白第8个EGFr区的半胱氨酸残基由偶数变成奇数，为已知致病性突变[1]。患者明确诊断为伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)，给予阿司匹林抗血小板，出院后3个月随访改良Rankin评分1分。

图2 CADASIL患者皮肤活检电镜下见小动脉血管壁部分平滑肌表面颗粒样嗜锇物质沉积(箭头示GOM)。

讨论CADASIL是一种由NOTCH3基因突变导致的常见的单基因遗传性脑小血管病[2]。主要临床表现为复发性缺血性事件，认知功能障碍，偏头痛和情绪障碍。头颅MRI典型的影像学表现为广泛的脑白质高信号和皮层下腔隙性梗死，以及颞极和外囊高信号病灶。颞极白质高信号是CADASIL患者的特征性影像学表现，对疾病的诊断具有很高的敏感性和特异性[3]。CADASIL患者的特征性病理改变为电镜下小动脉平滑肌表面出现GOM沉积，而基因检测发现NOTCH3基因中编码表皮生长因子重复序列(epidermal growth factor-like repeat，EGFr)区的半胱氨酸改变是诊断CADASIL的金标准[3]。

以多发性脑梗死为主要表现的CADASIL病例较为罕见，国外仅有少量文献报道，目前国内未见相关报道。本文报告了1例表现为多发性脑梗死的具有p.Arg332Cys错义突变的CADASIL患者。Arg332Cys突变患者的最常见临床症状为缺血性卒中(83.3%)，且影像学上具有颞极高信号者占60%[4]。而颞极白质高信号被认为是CADASIL的特征性影像学标志物，对诊断具有重要的价值[3]。该患者的主要临床表现为缺血性卒中，且存在特征性的颞极白质高信号，经腹部皮肤病理检查及NOTCH3基因检测，患者确诊为CADASIL。

通常情况下，双侧半球受累的多发性脑梗死病因常常归于栓塞机制，尽管栓塞所致的脑梗死更易累及皮层。然而，先前的两项研究已经证实脑小血管病是皮层下多发性脑梗死的少见病因[5，6]。到目前为止，有少量CADASIL患者出现多发性脑梗死的个案报道。而大部分出现多发性脑梗死的CADASIL患者都被观察到发病时可能处于低血压或低血容量状态，而CADASIL患者脑血流自我调节功能受损被认为是在血压降低时出现多发脑缺血的可能病因和触发因素[7～9]。因此，在欧洲神经病学会近期更新的脑小血管病共识中，建议CADASIL患者在手术麻醉过程中应保持血流动力学稳定，避免低血压[10]。本例患者虽然病史中没有明确低血压状态的经历，但24小时动态血压提示收缩压和舒张压最小值均超过正常下限，推测患者发病时可能存在的轻微血流动力学波动是此次发生皮层下多发性脑梗死的诱因。

该病例提示多发性脑梗死为CADASIL的少见临床表现，当在临床诊疗中遇到急性多发性脑梗死时，CADASIL应被考虑在鉴别诊断中。